Maintien synaptique chez les neurones vieillissants
Le bon fonctionnement du cerveau dépend de la fidélité de la transmission synaptique. Une défaillance de la communication synaptique neuronale est un indicateur précoce de la neurodégénérescence. Lorsque les protéines défectueuses ne sont pas complètement éliminées, leur agrégation entraîne un mauvais fonctionnement synaptique. Cela suggère un défaut au niveau des mécanismes de réparation, mais les processus qui régulent le renouvellement des protéines au niveau de la synapse restent encore insaisissables. Les scientifiques du projet HEALTHYSYNAPSES, financé par l’UE, ont étudié le rôle de l’autophagie au niveau des synapses neuronales, les mécanismes cellulaires impliqués dans la dégradation des protéines dysfonctionnelles et d’autres entités cytoplasmiques. «Nous avons travaillé en nous fondant sur l’hypothèse que l’autophagie était essentielle au maintien des synapses et que l’autophagie synaptique était perturbée lors du vieillissement et dans le cas des maladies neurodégénératives», explique le Dr Patrik Verstreken, coordinateur du projet. La drosophile comme modèle pour l’étude des synapses neuronales Les chercheurs ont utilisé Drosophila melanogaster comme organisme modèle pour rechercher de nouveaux gènes impliqués dans la régulation de l’autophagie au cours du vieillissement. «Il nous a fallu relever des défis techniques, ainsi que développer de nouveaux outils et tests d’imagerie, qui nous ont permis d’étudier l’autophagie au niveau de la synapse», souligne le Dr Vinoy Vijayan, le chercheur ayant effectué le travail expérimental. Une approche corrélative par microscopie optique et électronique a été développée pour permettre de visualiser l’autophagie avec une clarté sans précédent. Cette technologie et/ou d’autres technologies innovantes ont permis aux chercheurs d’examiner la fonction physiologique des synapses et la corrélation entre les niveaux d’autophagie et le renouvellement spécifique des protéines. Ils ont observé que l’autophagie était affectée dans certaines conditions liées à l’âge et que des protéines synaptiques spécifiques étaient responsables de cette altération. Il est intéressant de noter que les protéines synaptiques synaptojanine et auxiline, impliquées dans la maladie de Parkinson, régulent des processus d’autophagie spécifiques au niveau de la synapse. Régulation de l’autophagie au niveau de la synapse Les chercheurs du projet ont procédé au criblage génétique de 5 000 mutants de drosophile et ont isolé plusieurs gènes spécifiques à l’autophagie synaptique dysfonctionnelle. Grâce à ce criblage, ils ont découvert plusieurs gènes synaptiques importants dans la régulation de l’autophagie synaptique et le maintien de la fonction synaptique. Les résultats de HEALTHYSYNAPSES ont montré pour la première fois qu’il existait des formes d’autophagie compartimentées dans le réseau neuronal. Ils ont fourni des preuves montrant qu’une autophagie synaptique augmentée ou réduite semblait s’avérer désavantageuse, ce qui suggère que l’autophagie synaptique est un processus très étroitement régulé. La modulation de l’autophagie en ciblant des protéines spécifiques constitue donc un défi scientifique. Impact clinique L’autophagie a suscité un grand intérêt clinique ces derniers temps, parce qu’elle est susceptible d’être utilisée pour traiter ou atténuer la neurodégénérescence. Les chercheurs envisagent de se concentrer en particulier sur les voies cellulaires et les protéines synaptiques jouant un rôle unique dans la modification de l’autophagie synaptique. Le Dr Vijayan envisage «des études de suivi sur les gènes identifiés dans le cadre du criblage génétique HEALTHYSYNAPSES pour développer une compréhension approfondie des voies cellulaires qui régulent l’autophagie au niveau de la synapse». Lever le voile sur les mécanismes responsables du maintien et de la santé synaptiques contribuera à formuler des stratégies pour atténuer les effets indésirables du vieillissement. Des millions d’Européens étant affectés par des maladies neurodégénératives, la restauration de la physiologie synaptique pourrait améliorer la fonction neuronale et aider à lutter contre les altérations comportementales, telles que la diminution de la fonction motrice observée dans le cas des maladies neurodégénératives et du vieillissement.
Mots‑clés
HEALTHYSYNAPSES, autophagie, synapse, vieillissement, drosophile, trouble neurodégénératif
