Identification d'un nouveau mécanisme de réparation de l'ADN
Une équipe internationale de chercheurs vient de découvrir une nouvelle voie d'autoréparation de l'ADN, qui assure la préservation du génome et permet d'éviter le développement d'un cancer. Publiés dans la revue Nature, les résultats montrent la manière dont les éléments de mécanismes connus s'associent à une seconde méthode n'ayant aucun rapport et jusqu'alors inconnue pour procéder à la réparation de l'ADN. Ces résultats sont le fruit du projet CHEMORES («Molecular mechanisms underlying chemotherapy resistance, therapeutic escape, efficacy and toxicity») financé par l'UE, qui cible l'amélioration du traitement du cancer en obtenant davantage d'informations et en approfondissant les connaissances sur les mécanismes de résistance à la chimiothérapie. Soutenu à hauteur de 8,71 millions d'euros, CHEMORES s'inscrit dans le cadre du domaine thématique «Sciences de la vie, génomique et la biotechnologie pour la santé» du sixième programme-cadre (6e PC). Selon les auteurs, les protéines du type alkyltransférase (ATL) contrôlent ce mécanisme innovant de réparation de l'ADN. La structure et la fonction des ATL ont toujours été un mystère, les chercheurs ne les ayant identifiés que dans la levure et les bactéries. Cependant, expliquent les chercheurs, les ATL existent également dans l'anémone de mer, un organisme multicellulaire. C'est pour cette raison que cette protéine ou ses «cousins» (en termes d'activité de réparation) peuvent également exister dans d'autres espèces, notamment chez les humains, ajoutent-ils. «Nous avons découvert un rapport entre les processus de réparation d'ADN connus qui étaient jusqu'à présent insoupçonnés», explique le professeur John Tainer, responsable de l'étude et travaillant à l'institut Skaggs de biologie chimique au Scripps Research Institute aux États-Unis. «Ces nouveaux éléments changent la donne et nous offrent de nouvelles perspectives de recherche pour les cancers résistants à la chimiothérapie.» Des sources externes telles que les ultraviolets (UV) perturbent l'ADN cellulaire; c'est également le cas d'autres activités continues se déroulant au sein de la cellule. Les chercheurs expliquent que la majorité des dégâts affectent les bases des brins d'ADN, constituées d'adénine, de cytosine, de guanine et de thymine, qui s'assemblent au sein de la double hélice d'ADN (l'adénine et la thymine d'une part, et la cytosine et la guanine de l'autre). Selon les chercheurs, de nombreuses méthodes peuvent être utilisées pour modifier chimiquement ces bases. L'alkylation est une option; un groupe alkyle (ou adduit, un élément intercalé dans l'ADN) est transféré dans la base de guanine. Ensuite, une liaison d'hydrogène renfermant la cytosine et la guanine est supprimée, offrant ainsi une chance à la thymine de s'insérer à partir de la guanine au cours de la réplication de l'ADN. Un gène muté est émis lorsque l'ADN est répliqué avec cette erreur de transition, ce qui, à son tour, modifie l'information et peut occasionner des résultats néfastes tels que le cancer ou l'apoptose. Parmi ces cas, citons la fumée de cigarette qui s'agglutine sur la guanine. C'est à ce moment-là que le mécanisme de réparation de l'ADN entre en action. Selon l'étude, le processus qui permet d'effacer les «lésions» toxiques est appelé «réparation de la base» et fait intervenir la protéine 06-alkylguanine DNA-alkyltransférase (AGT) pour qu'elle élimine le groupe alkyle avant la réplication de l'ADN. En fait, la protéine insère un «doigt chimique» dans l'ADN qui élimine la guanine endommagée de la structure à double hélice de l'ADN pour exposer l'adduit et le transférer de la guanine vers une autre région de sa structure protéique. La guanine est réparée et s'assemble à la cytosine par trois liaisons d'hydrogène. Selon les chercheurs, alors que l'AGT semble fonctionner seule, la réparation par excision de nucléotide (REN) fait intervenir un certain nombre de protéines. La réparation se produit lorsque les gros adduits collés sur les bases altèrent la forme lisse de l'hélice d'ADN. Un groupe de protéines entre alors en jeu et élimine les bases ainsi que les adduits; la polymérase ADN (une enzyme qui catalyse la formation du nouvel ADN à partir d'une souche d'ADN préexistante) se déclenche et comble l'espace laissé en synthétisant une base correcte. «Le remplacement de la base par [une] ATL est comparable à l'action d'un interrupteur activant la voie de la REN, qui élimine l'adduit alkyle de la guanine», explique l'auteur principale, Julie Tubbs, de Scripps Research. «Ainsi, nous pensons qu'[une] ATL agit un peu comme un pont qui relie les voies de réparation des bases d'ADN et la REN», ajoute-t-elle. «C'est un mécanisme général étonnant permettant d'orienter les dommages spécifiques à la base vers la voie de réparation REN.» L'université de Manchester et l'université de Newcastle-upon-Tyne au Royaume-Uni participaient également à l'étude.
Pays
Royaume-Uni, États-Unis