L’épigénétique explique comment les cellules tumorales mammaires échappent au traitement hormonal
Les cellules du cancer du sein disposent généralement de récepteurs hormonaux qui, lorsqu’ils sont liés aux hormones, contribuent au développement du cancer. Environ 70 % des cancers du sein expriment le récepteur œstrogénique (hormonal) (ER+). Ces patientes sont généralement traitées durant au moins 5 ans avec des thérapies hormonales, et plus de 20 % d’entre elles connaissent une rechute dans les 10 ans, avec le risque de voir le cancer se répandre irrémédiablement à l’ensemble du corps. Le mécanisme exact qui entraîne la résistance au traitement médicamenteux, en particulier au stade précoce, est mal compris. Le projet EpiPredict (Epigenetic regulation of endocrine therapy resistance in breast cancer: A systems medicine approach to predict treatment outcome), financé par l’UE, a formé 12 chercheurs pluridisciplinaires en début de carrière afin d’examiner le rôle de la régulation épigénétique pour prédire et prévenir le cancer du sein ER+ résistant au traitement hormonal.
Profilage épigénétique au niveau du système
Alors que chaque cellule du corps contient les mêmes informations génétiques, la composition épigénétique détermine quels gènes sont activés ou désactivés, créant une identité cellulaire unique. Les facteurs environnementaux comme le stress et la nutrition peuvent altérer la régulation épigénétique et affecter les conditions comme le vieillissement et la maladie. Étant donné que l’épigénétique est en principe réversible, il est possible de mettre au point de nouvelles thérapies fondées sur la modification épigénétique. Afin d’expliquer les changements très dynamiques à l’œuvre dans les cellules tumorales et de découvrir de nouveaux biomarqueurs épigénétiques et d’éventuelles nouvelles thérapies, EpiPredict a recouru à une approche de «médecine des systèmes». En pratique, cela signifie combiner des outils et des technologies pluridisciplinaires dédiés, comme la simulation informatique, le profil à haut débit, la bio-informatique, la cartographie haute résolution au niveau de la cellule et la modification épigénétique, afin d’examiner le comportement épigénétique des cellules tumorales et contribuer à identifier le développement de la résistance. En outre, afin de déterminer les «relations cause-conséquence» des mécanismes de régulation épigénétique, EpiPredict a produit une bibliothèque d’outils de modification épigénétique. «Le partage d’idées, de connaissances, d’informations, de données, de protocoles et d’outils était prioritaire et largement couvert par des détachements au-delà des frontières qui ont constitué l’un des moments forts d’EpiPredict», explique la Dre Pernette Verschure, coordinatrice du projet. «EpiPredict a mis au point un réseau scientifique efficace présentant d’excellentes opportunités de promouvoir cette initiative en tant que centre international incontournable dans le domaine.»
Vers une nouvelle catégorie de biomarqueurs épigénétiques
L’équipe EpiPredict a découvert quelques principes de régulation épigénétique relatifs à la manière dont les cellules tumorales subissent des adaptations en plusieurs étapes, en activant et désactivant des gènes, afin de se diversifier lorsqu’elles sont exposées à un traitement hormonal. La protéine Yin Yang1 jouerait un rôle unique en stimulant de manière épigénétique l’activité du gène SLC9A3R1 et en aidant les cellules cancéreuses à se développer et à échapper au traitement. En outre, un mécanisme a été identifié comme sous-tendant une rechute précoce suite à un traitement postménopausique, ce qui suggérait l’implication d’une population altérée épigénétiquement de cellules tumorales. EpiPredict a identifié les principaux changements dans la composition métabolique des cellules tumorales adaptées au traitement, avec un changement métabolique impliqué dans la survie au traitement. La metformine s’est avérée un composé prometteur pour les options de cotraitement. De plus, une population tumorale préadaptée rare a été identifiée, dotée d’une plasticité épigénétique élevée. Ces cellules auraient l’avantage sélectif de se développer davantage que les autres cellules tumorales durant un traitement plus long, subissant une autre «reprogrammation» afin d’acquérir une résistance complète au traitement. «Bien qu’il soit trop tôt pour parler d’utilisation thérapeutique, notre travail de modélisation a renforcé le criblage et les validations en biologie moléculaire, et vice versa», conclut la Dre Verschure. «Mais étant donné que nous avons essentiellement analysé des modèles de lignées cellulaires, une prochaine étape critique consistera à collaborer avec des centres cliniques pour tester les observations dans les tumeurs de patientes, afin de déterminer si les outils de prédiction épigénétique peuvent être utilisés pour suivre la réponse au traitement et si l’inversion épigénétique peut empêcher le développement de la résistance.» Cette recherche a été entreprise avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie.
Mots‑clés
EpiPredict, cancer du sein, épigénétique, gène, tumeur, hormone, œstrogène, résistant, ER+, métabolique, traitement