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Diseño de interruptores moleculares para generar polarización celular desde los cimientos

Para que muchos procesos bioquímicos tengan lugar en las células, es necesario que distintos componentes se organicen en el espacio, proceso que se conoce como ruptura de la simetría. Un grupo de investigadores europeos ha investigado este fenómeno mediante un enfoque biológico sintético desde los cimientos utilizando componentes básicos biológicos.

Investigación fundamental

Se cree que la vida celular surgió cuando ciertas combinaciones de moléculas precursoras quedaron encapsuladas en compartimentos rudimentarios para dar lugar a células primitivas llamadas «protocélulas». Sin embargo, para presentar los comportamientos que asociamos con la vida, como la división celular y la motilidad, también es necesario que los componentes celulares se autoorganicen en el espacio y el tiempo.

Uso de componentes básicos biológicos para generar interruptores moleculares artificiales

Uno de estos procesos de autoorganización es la polarización celular, mediante la cual ciertas moléculas distribuidas homogéneamente dentro de una célula se organizan de forma asimétrica. Por lo general, este proceso se estudia mediante métodos «de arriba hacia abajo», en los que se mide el resultado de perturbaciones aplicadas sobre un sistema natural. Con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie, el proyecto POLAR utilizó, alternativamente, un enfoque biológico sintético complementario ascendente. Según explica el investigador del proyecto POLAR Leon Harrington, que dirigió el proyecto con la orientación de la coordinadora del proyecto Petra Schwille: «Construimos modelos mínimos a partir de componentes básicos biológicos para obtener sistemas sintéticos que presentan un aspecto mecánico fundamental de la polarización y la autoorganización celular». Para probar los mecanismos de autoorganización, los investigadores construyeron un interruptor sintético orientado a la membrana inspirado en las proteínas Min de «Escherichia coli», un sistema bien estudiado que forma patrones y que facilita la división celular de las bacterias. En colaboración con Jordan Fletcher y Dek Woolfson de la Universidad de Bristol, Harrington diseñó y desarrolló un interruptor reversible orientado a la membrana utilizando motivos mínimos de péptidos conocidos como hélices superenrolladas. Estas moléculas son mucho más pequeñas que los dominios de las proteínas y tienen reglas de diseño más tratables y predecibles. El equipo consiguió alternar las hélices superenrolladas entre los estados de monómero y heterodímero mediante la fosforilación y desfosforilación reversible. Posteriormente, el «módulo» resultante se acopló a motivos orientados a la membrana para obtener interruptores de membrana reversibles que se pueden utilizar para estudiar los mecanismos de la ruptura de simetría. Las biomoléculas son propensas a unirse de forma no específica en contextos sintéticos, lo cual dificulta especialmente el diseño y el control de las interacciones entre proteínas y entre proteínas y lípidos. Harrington admite que fue difícil técnicamente, pero que «la mejor forma de demostrar una teoría o un mecanismo es construirlo desde la base y probarlo». El enfoque ascendente del proyecto POLAR permite a los científicos centrarse en los elementos básicos más simples necesarios para los procesos de la vida y utilizar una gama más amplia de técnicas de medición que la que se podría emplear dentro de un organismo vivo.

Aplicaciones futuras del sistema POLAR

Los planes para el futuro incluyen introducir otros módulos para generar retroalimentación positiva y negativa y, así, poder probar de forma decisiva los mecanismos de ruptura de la simetría. Los científicos también planean incorporar componentes basados en ADN en el sistema POLAR. La facilidad de manipulación del ADN y su comportamiento predecible hace que sea especialmente atractivo como componente básico biológico. Las aplicaciones de los interruptores moleculares van más allá del objetivo principal del proyecto de estudiar la ruptura de la simetría. Con distintos colaboradores, Harrington y sus colegas están interesados en ampliar el ámbito de los interruptores moleculares de POLAR, por ejemplo, utilizando otros tipos de modificación postraduccional, o diseñando interruptores con estequiometrías más complejas, como trímeros y tetrámeros. También planean integrar estos interruptores en estructuras de proteínas de diseño para generar comportamientos dinámicos dentro de las células. En conjunto, el desarrollo de módulos de interacción reversible de hélices superenrolladas abre el camino a numerosas vías de estudio del diseño de sistemas moleculares dinámicos. De cara al futuro, Harrington concluye: «Estas tecnologías serán beneficiosas en general para la comunidad de la biología sintética».

Palabras clave

POLAR, interruptor molecular, ruptura de la simetría, polarización celular, hélice superenrollada, biología sintética, ADN

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