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De nouveaux médicaments contrôlent la mort cellulaire programmée

La dérégulation de la mort cellulaire est un trait distinctif de nombreuses maladies, de l’inflammation aux lésions tissulaires ischémiques provoquées par un apport réduit en oxygène. Une méthode innovante quantifiant les processus de mort cellulaire permettra de concevoir de nouveaux médicaments pour contrôler ces pathologies.

Santé

Lors de la mort cellulaire programmée (MCP), la formation de complexes protéiques spécifiques déclenche différentes voies à l’intérieur des cellules. Le fait d’inhiber l’activité de certains de ces complexes protéiques avec des petites molécules peut réduire les dommages associés à la maladie et démontrer une efficacité thérapeutique. Toutefois, les efforts en matière de découverte de médicament ont été entravés par le manque d’outils et d’essais mesurant la formation de ces complexes.

Des essais innovants pour le criblage des complexes protéiques de la MCP

Le projet EPIC, entrepris avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie, a relevé ces défis technologiques et mis au point de nouvelles approches pour le criblage des complexes protéiques de la MCP. «La détermination de mécanismes de la MCP facilitera le développement de petites molécules capables d’activer ou de désactiver les complexes protéiques en fonction de la pathologie», explique Howard Fearnhead, titulaire d’une bourse de recherche MSC. L’équipe du projet était pluridisciplinaire et constituée d’experts dans le domaine de la mort cellulaire, la pharmacologie et le criblage, la biologie structurale et la chimie des produits naturels. Les chercheurs se sont concentrés sur l’apoptose, un mécanisme de la MCP déclenché par le stress mitochondrial ou les dommages cellulaires, qui implique la libération du cytochrome c, une protéine mitochondriale. Cette protéine induit l’autoassociation du facteur activateur des protéases apoptotiques 1 (Apaf-1) qui, avec la protéase caspase-9, active le processus de mort cellulaire. En outre, les scientifiques ont étudié un autre mécanisme de la MCP, la nécroptose, qui est activé en réponse au facteur de nécrose tumorale, aux médicaments anticancéreux et aux agents pathogènes. La nécroptose implique l’oligomérisation du domaine de la kinase de lignée mixte de type pseudokinase (MLKL pour «mixed lineage kinase domain like pseudokinase»), déclenchée par les protéines kinases interagissant avec le récepteur (RIP), qui affecte la perméabilité de la membrane et provoque la mort cellulaire nécrotique.

Des petites molécules ciblant la MCP

Selon M. Fearnhead, «les activateurs de l’Apaf-1 sont susceptibles de fonctionner comme agents anticancéreux, mais ce type de molécules ont reçu peu d’attention en raison du manque d’essais qui mesurent l’activité de l’Apaf-1». Le projet EPIC a comblé cette lacune en développant un essai capable de détecter la fonction et l’interaction protéique du complexe apoptotique ou apoptosome. Cette réaction produit un effet de luminescence lorsque les protéines interagissent, ce qui est détecté par un biocapteur spécialement conçu. De même, le projet EPIC a construit et validé des biocapteurs pour détecter l’interaction des protéines du nécrosome. Ces capteurs seront très utiles pour l’identification et les essais concernant les petites molécules inhibitrices de la nécroptose pouvant protéger contre les lésions associées à l’ischémie, à la neurodégénérescence et à la néphrotoxicité induite par la chimiothérapie. Les nouveaux outils expérimentaux de l’équipe EPIC ont permis aux scientifiques d’élucider le mécanisme d’action et de déterminer les sites de liaison de deux petites molécules identifiées précédemment. Ils ont également découvert un nouvel inhibiteur du complexe protéique issu d’un organisme abyssal non décrit auparavant, prélevé du fond marin de l’Atlantique Nord, dont ils ont élucidé la structure chimique.

Des perspectives pour l’avenir

Les outils à haut débit du projet EPIC seront exploités dans le cadre de la découverte de médicaments pour caractériser les propriétés pharmacologiques des inhibiteurs du complexe protéique induisant la mort cellulaire. L’utilisation de ces outils pour le criblage de grandes chimiothèques aboutira à l’identification de nouvelles molécules avancées. «Les prochaines étapes consisteront à étendre les applications de l’essai, afin de visualiser les complexes protéiques dans les cellules et les tissus in vivo», continue M. Fearnhead. Afin d’atteindre ces objectifs, les chercheurs d’EPIC collaborent avec des experts en découverte de médicaments aux Pays-Bas, avec des biologistes du développement en Espagne et en Norvège, et avec des experts en visualisation par luminescence en Suisse et au Japon.

Mots‑clés

EPIC, MCP, apoptose, nécroptose, complexe protéique, inhibiteur, biocapteur

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