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Travaux de rénovation par le parasite du paludisme: le rôle des protéines PHIST

Le parasite du paludisme modifie de manière drastique les érythrocytes de l’hôte dans le cadre de sa stratégie de survie. L’étude du mécanisme sous-jacent pourrait aider à mettre un terme à la transmission du paludisme.

Santé

Le parasite Plasmodium a un cycle de vie complexe, alternant entre le vecteur, un moustique, et l’hôte, un vertébré. Lorsqu’un moustique pique un vertébré, le parasite se fraye un chemin jusqu’au foie, où il envahit une cellule hépatique et commence à se reproduire asexuellement afin de générer des milliers de parasites. Par la suite, l’invasion des érythrocytes marque la phase sanguine pathogène, dans laquelle les parasites peuvent rapidement se reproduire asexuellement et produire une descendance à phase sexuée capable d’infecter des moustiques. Étant donné que les érythrocytes humains sont dépourvus en grande partie d’une machinerie pour le trafic de protéines, le parasite du paludisme doit l’établir ex nihilo afin de survivre et de se propager, dédiant ainsi presque 10 % de ses gènes à cet effort. Cela permet au parasite de modifier la nature de l’érythrocyte, en le rendant rigide, collant et, à terme, en altérant son flux au sein de la circulation sanguine. Alors que ces actions favorisent le parasite, elles peuvent provoquer le paludisme cérébral, qui entraîne le coma et le décès.

Identifier les acteurs clés dans le remodelage des érythrocytes induit par le paludisme

Le projet PfPHIST a été conçu pour étudier la manière dont ce parasite remodèle les érythrocytes humains pendant la phase sanguine de son cycle de vie. Entrepris avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie, il s’est déroulé dans le laboratoire de Taco Kooij au Centre médical de l’Université Radboud, aux Pays-Bas, et s’est concentré sur les protéines employées par le parasite du paludisme pour modifier les érythrocytes humains. «Notre intérêt portait particulièrement sur le mécanisme qui sous‑tend les modifications relatives à la rigidité de la membrane érythrocytaire, car cela permet aux parasites d’échapper à la circulation sanguine», explique Nick Proellochs, titulaire d’une bourse de recherche Marie Skłodowska-Curie. De plus en plus de preuves indiquent que ce parasite exporte un nombre élevé de protéines à l’intérieur de l’érythrocyte afin de mener le processus de remodelage. Ces modifications de rigidité de la membrane semblent également être nécessaires au développement sexuel du parasite et à la transmission au moustique. Les recherches de PfPHIST se sont concentrées sur le rôle de la famille de protéines PHIST, les protéines subtélomériques intercalées hélicoïdales de Plasmodium. Pour y parvenir, Nick Proellochs a entrepris la manipulation génétique de gènes parasitaires sélectionnés pour obtenir des parasites mutants à des fins d’analyse.

Des développements technologiques contribuent aux futures recherches sur le paludisme

Les chercheurs ont mis au point une nouvelle stratégie d’inactivation de gènes basée sur la fluorescence, qui leur a permis de sélectionner facilement les parasites dépourvus de la protéine cible. Dans le même temps, ils ont pu suivre l’ensemble du cycle de vie de ces parasites fluorescents, du sang au moustique, jusqu’au foie. Afin de mesurer les modifications chez les érythrocytes infectés par le paludisme, l’équipe scientifique a développé une nouvelle technique microfluidique en collaboration avec Wilhelm Huck de l’Université Radboud. Cette coopération leur a permis d’enregistrer des érythrocytes normaux et infectés se déplaçant à travers des canaux microscopiques et d’analyser leurs propriétés. Les chercheurs ont constaté qu’un certain gène, dont on pensait auparavant qu’il jouait un rôle dans la phase sanguine du cycle de vie du Plasmodium, est impliqué dans le développement du parasite à l’intérieur du moustique. Cela indique clairement que la capacité du parasite à modifier les membranes pourrait s’avérer importante dans d’autres phases du cycle de vie. «Nos conclusions suggèrent fortement que nous devrions continuer d’étudier le cycle de vie de Plasmodium pour dévoiler le rôle fonctionnel de ces protéines exportées», souligne Nick Proellochs. Malgré sa courte durée, PfPHIST a permis de comprendre le rôle de remodelage de la famille de protéines parasitaires PHIST, ainsi que leur participation dans la propagation du paludisme. Les résultats du projet ouvrent la voie à l’élucidation du mécanisme de propagation du parasite et façonnent le futur développement de stratégies contre le paludisme.

Mots‑clés

PfPHIST, érythrocytes, paludisme, Plasmodium, moustique, membrane, parasite du paludisme, protéines PHIST

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