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Characterisation of the Plasmodium PHIST protein family

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Der Umbau von Wirtszellen durch den Malariaparasiten und die Rolle der PHIST-Proteine

Als Teil seiner Überlebenstaktik führt der Malariaparasit zu drastischen Veränderungen der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) des Wirts. Die Entschlüsselung des zugrunde liegenden Mechanismus könnte dazu beitragen, der Übertragung von Malaria ein Ende zu setzen.

Gesundheit

Der Parasit Plasmodium hat einen komplexen Lebenszyklus, der sich zwischen Mückenvektoren und Wirbeltierwirten bewegt. Wenn eine Mücke sticht, gelangt der Parasit in die Leber, wo er in eine Leberzelle eindringt und sich ungeschlechtlich zu Tausenden Parasiten vermehrt. Wenn diese dann in die Erythrozyten eindringen, beginnt das pathogene Blutstadium. In diesem Stadium können sich die Parasiten innerhalb kurzer Zeit ungeschlechtlich vermehren und geschlechtsreifen, Mücken infizierenden Nachwuchs erzeugen. Da in menschlichen Erythrozyten eine Protein-Transportmaschinerie größtenteils fehlt, muss der Malariaparasit sich selbst eine solche bauen, um überleben und sich fortpflanzen zu können. Dafür setzt er rund 10 % seines genetischen Materials ein. Dadurch kann der Parasit befallene Erythrozyten grundlegend verändern, sodass sie versteift (Rigidität) und klebrig werden und letztlich ihr Fluss im Blutkreislauf verändert wird. Während das für den Parasiten günstig ist, kann zerebrale Malaria beim Wirt zum Koma und schließlich zum Tod führen.

Malariainduzierter Umbau von Erythrozyten: den Hauptverursachern auf der Spur

Das Projekt PfPHIST sollte untersuchen, wie der Parasit menschliche Erythrozyten während des Blutstadiums des Lebenszyklus umbaut. Das Projekt, das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSC-Maßnahmen) gefördert wurde, fand im Labor von Taco Kooij am Medizinischen Zentrum der Radboud Universität in den Niederlanden statt und konzentrierte seine Arbeit auf die Proteine, die der Malariaparasit beim Umbau von menschlichen Erythrozyten nutzt. „Von besonderem Interesse war für uns der Mechanismus hinter den Veränderungen der Rigidität in der Erythrozytenmembran, da er es den Parasiten erst ermöglicht, dem Blutkreislauf zu entweichen“, erklärt MSC-Stipendiat Nick Proellochs. Zunehmende Belege deuten darauf hin, dass der Parasit eine beträchtliche Anzahl an Proteinen in den Erythrozyten „exportiert“, um den Umbau durchzuführen. Diese Veränderungen der Membranrigidität scheinen auch bei der geschlechtlichen Entwicklung des Parasiten und seiner Übertragung auf die Mücke eine Rolle zu spielen. Die Forschung von PfPHIST konzentrierte sich auf die Beteiligung der Proteinfamilie PHIST Plasmodium helical interspersed subtelomeric. Der MSC-Stipendiat führte dazu eine genetische Manipulation von ausgewählten Parasitengenen durch, um mutierte Parasiten zur Analyse zu gewinnen.

Technologische Entwicklungen zugunsten der zukünftigen Malariaforschung

Die Forschenden entwickelten eine neue fluoreszenzbasierte Gen-Knockout-Strategie, die es ihnen erleichterte, Parasiten auszuwählen, denen das Zielprotein fehlte. Zugleich gelang es ihnen, den gesamten Lebenszyklus dieser fluoreszenten Parasiten vom Blut über die Mücke bis zur Leber zu verfolgen. Um die Veränderungen in den malariainfizierten Erythrozyten messen zu können, entwickelte das Forschungsteam in Zusammenarbeit mit Wilhelm Ruck von der Radboud Universität ein neues, auf Mikrofluidik basiertes Verfahren. Damit waren sie in der Lage, normale und infizierte Erythrozyten bei der Wanderung durch mikroskopische Kanäle aufzuzeichnen und ihre Eigenschaften zu analysieren. Dabei stellten die Forschenden fest, dass ein bestimmtes Gen, dem bis dato eine Rolle am Blutstadium des Plasmodium-Lebenszyklus zugesprochen wurde, an der Parasitenentwicklung in der Mücke beteiligt ist. Dies wies eindeutig darauf hin, dass die Fähigkeit des Parasiten, Membranen zu verändern, auch in anderen Stadien des Lebenszyklus relevant sein könnte. „Unsere Erkenntnisse legen stark nahe, dass wir den Lebenszyklus des Plasmodiums eingehender untersuchen sollten, um die funktionelle Bedeutung dieser exportierten Proteine zu entschlüsseln“, betont Proellochs. Trotz seiner relativ kurzen Dauer konnte das Projekt PfPHIST dazu beitragen, die Rolle der PHIST-Familie der Parasitenproteine bei der Umbaufunktion sowie ihre Beteiligung an der Verbreitung von Malaria aufzuklären. Die Projektergebnisse ebnen den Weg für weitere Erkenntnisse über den Mechanismus der Parasitenverbreitung und werden die Entwicklung zukünftiger Strategien zur Malariabekämpfung prägen.

Schlüsselbegriffe

Pf PHIST, Erythrozyten, Malaria, Plasmodium, Moskito, Membran, Malariaparasit, PHIST-Proteine, rote Blutkörperchen

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