Un traitement prometteur pour les tumeurs cérébrales montre du potentiel pour d’autres cancers
Bien que notre système immunitaire soit efficace lorsqu’il s’agit de détecter et de combattre les cellules cancéreuses anormales et les infections, les tumeurs ont quant à elles développé des stratagèmes de contournement, par exemple, en produisant des molécules de signalisation qui vont supprimer les réponses immunitaires. Le projet BITCAT, soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, a mis au point une démonstration de principe pour des médicaments qui contrent la suppression immunitaire, particulièrement dans les cas de tumeurs solides. L’équipe a exploité les mécanismes génétiques sous-jacents responsables de la régulation du système immunitaire à l’aide de récepteurs immunitaires artificiels modifiés génétiquement, appelés récepteurs antigéniques chimériques (ou CAR pour «chimeric antigen receptors»). «Des CAR ont été introduits à l’intérieur de cellules immunitaires, majoritairement des lymphocytes T, et se sont révélés prometteurs comme première étape vers un traitement contre les maladies à tumeur solide, en particulier le glioblastome malin», affirme Jana Burkhardt, chercheuse principale à l’université McMaster, qui a hébergé la majeure partie du projet. Trois publications sont actuellement en cours pour être évaluées par des pairs.
Des agents immunothérapeutiques
Contrairement aux traitements classiques contre le cancer, tels que la radiothérapie ou la chimiothérapie, les méthodes immunothérapeutiques promettent des médicaments qui ciblent uniquement les molécules associées à des tumeurs spécifiques. Alors que certaines tumeurs sont plus facilement reconnues par le système immunitaire, comme les mélanomes, ce n’est pas le cas pour d’autres tumeurs. Le glioblastome malin, une tumeur cérébrale courante et dévastatrice, est connu pour sa résistance aux interventions thérapeutiques classiques et novatrices. Cela peut notamment s’expliquer par le manque de connaissances concernant les protéines spécifiques aux tumeurs, appelées antigènes. Les antigènes peuvent faire office de signaux que le système immunitaire va identifier et attaquer, et peuvent donc être ciblés par des thérapies médicamenteuses. Les cellules communiquent en envoyant des molécules de signalisation appelées ligands, qui sont lues par d’autres cellules dotées des récepteurs appropriés, mais le cancer peut utiliser les ligands pour inhiber les réponses immunitaires. Par exemple, le fait d’augmenter la production du ligand PD-L1 pour le récepteur PD1 (sur les lymphocytes T) inhibe la réponse immunitaire arbitrée par les lymphocytes T. Le projet BITCAT s’est donné pour objectif de contrer ce phénomène par le biais des CAR, des éléments génétiques conçus artificiellement, placés dans les ligands et qui introduisent des signaux d’activation dans les lymphocytes T, accélérant ainsi leur réponse immunitaire. En dépit de leur utilisation fréquente au niveau clinique, il reste des obstacles à l’emploi des CAR avec les tumeurs solides telles que le glioblastome malin. «La sélection d’antigènes cibles de tumeur appropriés demeure problématique, car il est nécessaire de les distinguer des cellules saines», explique Jana Burkhardt. BITCAT est parvenu à identifier un certain nombre d’antigènes cibles à la surface de cellules de glioblastome malin à l’aide de données génétiques issues de bases de données bioinformatiques. Deux ligands compatibles, qui se lient à ces antigènes, ont été sélectionnés en vue de la modification de leur séquence génétique, formant ainsi la base de la thérapie par CAR. Les cellules tumorales de glioblastome ont été exposées à ces lymphocytes T enrichis de CAR, ce qui a abouti à leur destruction très efficace, avec un impact minime sur le tissu sain. «Nous avons également confirmé l’effet thérapeutique sur les cellules de cancer des ovaires et du sein, ce qui suggère une pertinence plus générale des molécules cibles ou des ligands sélectionnés», ajoute Jana Burkhardt.
Vers une thérapie anticancéreuse ciblée
La thérapie CAR a été appliquée à des cellules humaines transplantées dans des modèles animaux présentant un système immunitaire diminué. Deux groupes de huit animaux porteurs de tumeurs ont été traités avec des lymphocytes T enrichis de CAR et modifiés avec l’un ou l’autre des ligands. Le taux de survie a été augmenté respectivement de 50 % et de 63 % à plus de 100 jours, par rapport aux groupes de contrôle ayant bénéficié soit d’un traitement contenant des lymphocytes T non modifiés, soit d’un traitement contenant des lymphocytes T modifiés avec une séquence de CAR, mais sans les séquences de ligands. Près de la moitié des animaux traités ont opéré une rémission presque complète, ce qui s’avère excessivement rare avec le glioblastome. «Les résultats sont très positifs. Le glioblastome est en tête des causes de décès liés au cancer chez les enfants et les taux de survie dans les 12 à 16 mois suivant le diagnostic se sont à peine améliorés depuis les années 1970. Nous espérons que nos résultats feront une réelle différence clinique», conclut Jana Burkhardt. Les résultats du projet ont déjà suscité l’intérêt de plusieurs utilisateurs potentiels, tels que le service de neurochirurgie de l’hôpital universitaire de Leipzig.
Mots‑clés
BITCAT, glioblastome, cancer, système immunitaire, tumeur, molécules, génétique, ligands, récepteurs, lymphocytes T, antigènes