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Blocking Inhibition of T-cell Co-stimulation for Anti-tumour Therapy

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Aussichtsreiche Behandlung für Hirntumore zeigt Potenzial für andere Krebserkrankungen

Die meisten Krebserkrankungen umgehen unser Immunsystem, da die Tumorzellen häufig dem normalen Gewebe zu sehr ähneln, um eine effiziente Erkennung zu ermöglichen. BITCAT entwickelte einen Konzeptnachweis für eine Therapie auf genetischer Grundlage, um eine zielgerichtetere Tumorbehandlung zu ermöglichen.

Gesundheit

Während unser Immunsystem anormale Krebszellen und Infektionen effektiv erkennen und bekämpfen kann, haben Tumore Umgehungstaktiken entwickelt, z. B. durch die Erzeugung von Signalmolekülen zur Unterdrückung von Immunreaktionen. Das durch eine Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahme unterstützte Projekt BITCAT entwickelte einen Konzeptnachweis für Arzneimittel, welche insbesondere bei soliden Tumoren die Immunsuppression überwinden. Das Team nutzte unter Verwendung genetisch veränderter, künstlicher Immunrezeptoren mit der Bezeichnung Chimeric Antigen Receptor (CAR) die genetischen Grundlagen, die für die Regulierung des Immunsystems verantwortlich sind. „CAR wurden in Immunzellen, vor allem T-Zellen, eingeführt, und zeigten Potenzial als erster Schritt für die Behandlung von soliden Tumorerkrankungen, insbesondere bösartiger Glioblastome“, sagt die leitende Forscherin Jana Burkhardt von der McMaster University, welche das Projekt maßgeblich trug. Derzeit werden drei Publikationen für ein Gutachterverfahren vorbereitet.

Immuntherapeutika

Im Gegensatz zu klassischen Krebsbehandlungen wie Strahlen- oder Chemotherapie stellen immuntherapeutische Methoden Arzneimittel in Aussicht, die ausschließlich mit bestimmten Tumoren assoziierten Moleküle anvisieren. Während manche Tumore wie Melanome vom Immunsystem einfacher erkannt werden, trifft dies auf andere Tumore nicht zu. Bösartige Glioblastome, häufige und verheerende Hirntumore, sind für ihre Widerstandsfähigkeit gegen klassische und neuartige therapeutische Interventionen bekannt. Ein Grund hierfür ist der Mangel an Wissen über tumorspezifische Proteine, die als Antigene bezeichnet werden. Antigene können als Signale für die Erkennung und den Angriff durch das Immunsystem fungieren, und somit von therapeutischen Arzneimitteln anvisiert werden. Zellen kommunizieren über Signalmoleküle mit der Bezeichnung Liganden, die von anderen Zellen mit passenden Rezeptoren gelesen werden – Krebserkrankungen können Liganden allerdings zur Hemmung von Immunreaktionen nutzen. Die Erhöhung der Produktion des Liganden PD-L1 für den PD1-Rezeptor (an T-Zellen) hemmt z. B. die über T-Zellen vermittelte Immunreaktion. BITCAT machte sich daran, dem über CAR – künstlich hergestellte genetische Elemente in Liganden, die Aktivierungssignale in T-Zellen einleiten, um deren Immunreaktion zu steigern – entgegenzuwirken. Trotz der breiten klinischen Verwendung verbleiben Hindernisse für die Verwendung von CAR bei soliden Tumoren wie bösartigen Glioblastomen. „Die Auswahl geeigneter Zieltumorantigene ist noch immer problematisch, da diese von gesunden Zellen unterschieden werden können müssen“, erklärt Burkhardt. Unter Verwendung genetischer Daten aus Bioinformatik-Datenbanken ermittelte BITCAT eine Reihe von Zielantigenen an der Oberfläche bösartiger Glioblastomzellen. Zwei geeignete Liganden, welche diese Antigene binden, wurden zur Änderung ihrer genetischen Sequenz ausgewählt, welche die Grundlage für die CAR-Therapie bildet. Glioblastom-Tumorzellen wurden diesen CAR-T-Zellen ausgesetzt, was in der hocheffizienten Abtötung von Tumorzellen mit minimalen Auswirkungen auf das gesunde Gewebe resultierte. „Wir bestätigten auch die therapeutische Wirkung bei Eierstock- und Brustkrebszellen, was auf eine allgemeinere Relevanz für die ausgewählten Zielmoleküle oder Liganden hindeutet“, merkt Burkhardt an.

Eine zielgerichtete Krebstherapie erreichen

Die CAR-Therapie wurde auf menschliche Zellen angewandt, die in Tiermodelle mit geschwächten Immunsystemen transplantiert worden waren. Zwei Gruppen von Tieren mit Tumorbefall wurden mit CAR-T-Zellen behandelt, die mit beiden Liganden verändert worden waren. Die Überlebensdauer im Vergleich zu Kontrollgruppen, die mit unveränderten T-Zellen oder T-Zellen mit modifizierter CAR-Sequenz, aber ohne Ligandensequenzen behandelt wurden, stieg um jeweils 50 % bzw. 63 % über mindestens 100 Tage. Etwa die Hälfte der behandelten Tiere zeigten eine fast vollständige Remission – dies ist bei einem Glioblastom äußerst selten. „Von diesen Ergebnissen sind wir sehr angetan. Glioblastome sind die Hauptursache krebsbedingter Todesfälle bei Kindern und die Überlebensdauer von 12 bis 16 Monaten nach der Diagnose hat sich seit den 1970er Jahren kaum verbessert. Wir sind guter Hoffnung, dass unsere Ergebnisse einen echten klinischen Unterschied ausmachen“, sagt Burkhardt. Die Projektergebnisse haben bereits das Interesse mehrerer potenzieller Anwendergruppen wie der neurochirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums Leipzig geweckt.

Schlüsselbegriffe

BITCAT, Glioblastom, Krebs, Immunsystem, Tumor, Moleküle, genetisch, Liganden, Rezeptoren, T-Zellen, Antigene

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