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Interactions of amyloid peptides with the neuronal membrane interface: molecular mechanisms involved in Alzheimer’s disease

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Visualización en tiempo real de fenómenos patógenos implicados en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por agregados peptídicos tóxicos que provocan disfunción neuronal y la muerte. Para esclarecer el mecanismo subyacente a su formación, unos investigadores europeos estudiaron la interacción de dichos agregados con la membrana neuronal.

Salud

La EA constituye un problema grave para la salud, ya que millones de personas en todo el mundo padecen pérdida cognitiva y demencia relacionadas con la EA. Existen dos tipos de agregados peptídicos: los beta amiloides, que se encuentran en las placas extracelulares, y las proteínas tau, asociadas a microtúbulos intracelulares que forman ovillos neurofibrilares. Nuevas pruebas indican que estos agregados interactúan con la membrana neuronal, a la que dañan, pero sigue sin conocerse el mecanismo que interviene.

Visualización de la interacción de los péptidos amiloides con la membrana neuronal

El proyecto AMNEsIA, emprendido con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA), tenía por objeto esclarecer el mecanismo subyacente a la toxicidad de los agregados de péptidos amiloides. «Nuestro objetivo era visualizar a nanoescala y a lo largo del tiempo la interacción de los péptidos amiloides con las membranas», explica Cécile Feuillie, becaria de investigación en el marco de las MSCA. En colaboración con el Instituto de Química y Biología de Membranas y Nanoobjetos (CBMN) de Burdeos, Feuillie utilizó microscopía de fuerza atómica (AFM, por sus siglas en inglés) para estudiar la relación de los agregados de beta amiloide con bicapas lipídicas que imitaban a la membrana neuronal en la naturaleza. Al mismo tiempo, el equipo científico desarrolló un método para generar péptidos amiloides de estructura homogénea y probó su impacto en membranas diana. Este método superó dos problemas principales: la complejidad inherente de las membranas biológicas en términos de composición lipídica y el estado de agregación heterogéneo de los péptidos amiloides. Los investigadores determinaron la influencia de la composición, la carga y la densidad de empaquetamiento de los lípidos de la membrana sobre la interacción de los péptidos amiloides con las membranas biomiméticas. La AFM brindó una elevada resolución espacial y temporal, lo cual permitió que los científicos obtuvieran imágenes de fenómenos rápidos de degradación de la membrana inducidos por oligómeros amiloides. «Observamos en tiempo real un rápido efecto parecido al de un detergente sobre las membranas ante la interacción con péptidos amiloides», destaca Feuillie. Tanto los péptidos beta amiloides como las proteínas tau interactuaron con lípidos de membrana específicos, como el gangliósido GM1 y el colesterol en el caso de la beta amiloide, para inducir la degradación membranosa. Estos hallazgos destacaron claramente la importancia de los lípidos en la toxicidad de los péptidos amiloides que se da en la EA. Al mismo tiempo, pusieron de relieve la necesidad de nuevas investigaciones bajo condiciones más pertinentes desde el punto de vista biológico y en las que haya una combinación de lípidos en las membranas diana.

Perspectivas de cara al futuro de la AFM en la investigación de la EA

AMNEsIA ha desarrollado satisfactoriamente una metodología basada en la AFM para estudiar procesos dinámicos como las interacciones péptido-membrana. Al marcar los lípidos y los péptidos amiloides, se puede combinar la AFM con microscopía de fluorescencia y mejorar la obtención de imágenes de la interacción. En conjunto, este trabajo posee ramificaciones importantes para comprender los fenómenos patógenos que dan lugar a la neurodegeneración relacionada con la EA y allana el camino para la identificación de nuevas dianas para el tratamiento. Los planes para el futuro incluyen el desarrollo de un método de espectroscopía basado en la AFM para estudiar la formación de fibras amiloides a nivel químico. Además, se pueden utilizar sondas de AFM funcionalizadas con péptidos amiloides unidos covalentemente para estudiar la interacción con la membrana a escala molecular. «AMNEsIA ha tenido una gran repercusión sobre el equipo de AFM del CBMN, que ahora se llama “Nanobiotecnología y desarrollos metodológicos en AFM”», concluye Feuillie.

Palabras clave

AMNEsIA, AFM, EA, membrana neuronal, beta amiloide, tau, enfermedad de Alzheimer, microscopía de fuerza atómica

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