De nouvelles découvertes pourraient contribuer à faire progresser le traitement contre la leucémie
Une nouvelle découverte faite par des chercheurs de l’Université de médecine vétérinaire de Vienne pourrait participer au traitement de la LAM. Avec le soutien des projets ONCOMECHAML et ARCH, financés par l’UE, l’équipe de recherche a identifié une protéine codée par le gène MSI2 qui pourrait servir de cible thérapeutique pour de nouvelles thérapies de lutte contre la LAM. Ses résultats ont été publiés dans la revue «Leukemia». La LAM, le cancer du sang le plus fréquent, est un cancer agressif d’un type de globules blancs appelés cellules myéloïdes, qui sont normalement chargés de la lutte contre les infections bactériennes et de la défense de l’organisme contre les parasites. Malheureusement, malgré les progrès de la médecine, la LAM entraîne le décès dans les cinq ans pour plus de 80 % des patients diagnostiqués avec la maladie. Ces faits mettent en évidence la nécessité d’une meilleure compréhension de la maladie pouvant aboutir à un traitement plus efficace. Près de 10 à 15 % des personnes atteintes de LAM présentent des mutations du gène CEBPA chargé de coder le facteur de transcription C/EBPα («CCAAT/enhancer-binding protein alpha»). Le type de mutation le plus fréquent du gène CEBPA entraîne l’expression d’un variant tronqué à l’extrémité N-terminale de la protéine C/EBPα, appelé p30. Si les scientifiques savent que la forme p30 de C/EBPα interagit avec la machinerie épigénétique, ils ne comprennent cependant pas vraiment comment les changements induits par le p30 peuvent provoquer la leucémie. L’équipe de recherche a émis l’hypothèse que les gènes effecteurs critiques de la LAM avec mutations de CEBPA dépendent d’un dérèglement de l’épigénome géré par le p30. Pour confirmer leur théorie, ils ont cartographié les éléments régulateurs associés au p30 dans un modèle de cellules progénitrices myéloïdes pour la LAM induite par le variant p30. Ils ont ensuite analysé tous les changements associés dépendants du p30 dans l’expression génétique en utilisant le séquençage de l’ARN.
L’importance de la protéine MSI2
«Nous avons été en mesure d’identifier les éléments régulateurs dépendants du p30 dans une analyse intégrative», a déclaré Elizabeth Heyes, auteure principale de l’étude, de l’Université de médecine vétérinaire, qui est la coordinatrice du projet ONCOMECHAML et un partenaire du projet ARCH. «L’expression de 33 gènes était directement contrôlée par l’oncoprotéine C/EBPα p30. Une étude fonctionnelle par criblage génétique CRISPR/Cas9 a permis d’identifier la protéine de liaison à l’ARN MUSASHI-2 (MSI2) comme un effecteur critique du p30. Les patients atteints de LAM qui présentent des mutations du gène CEBPA exprimaient des niveaux élevés de MSI2, et celle-ci était essentielle à la survie des cellules de LAM murines et humaines requises par les mutations de CEBPA», a-t-elle poursuivi dans un article publié sur le site web «World Today News». «Le knock-out de MSI2 dans les cellules de LAM murines induites par le p30 et dans la lignée cellulaire KO-52 de LAM humaine avec mutations de CEBPA a provoqué un arrêt de la prolifération et une différenciation myéloïde terminale, et a retardé l’apparition de la leucémie in vivo», ont déclaré les auteurs de l’étude. Grâce à leur travail, les membres de l’équipe ont pu produire un ensemble complet de données sur les effets dépendants du p30 sur la régulation épigénétique et l’expression génétique. Ils ont, en outre, identifié la protéine MSI2 en tant qu’effecteur de l’oncoprotéine C/EBPα p30 et, par conséquent, une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour les patients atteints de LAM avec mutations de CEBPA. Le projet ONCOMECHAML (Common Oncogenic Mechanisms in Multi-Partner Translocation Families in Acute Myeloid Leukemia) a pris fin en mai 2020. Le projet ARCH (AGE-RELATED CHANGES IN HEMATOPOIESIS), d’une durée de quatre ans et demi, se termine en novembre 2023. Pour plus d’informations, veuillez consulter: projet ONCOMECHAML projet ARCH
Mots‑clés
ONCOMECHAML, ARCH, leucémie aiguë myéloblastique, LAM, p30, CEBPA, MSI2, mutation, protéine