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Identifier la clé pour améliorer les traitements contre le cancer

Comment les scientifiques peuvent-ils prédire avec précision la réaction de différentes cellules cancéreuses exposées à différents médicaments? Selon une nouvelle étude, la réponse ne se trouve pas dans les mutations des gènes individuels qui favorisent le développement du cancer, mais plutôt dans la «signature mutationnelle» laissée sur le génome du cancer dans son ensemble.

Santé

Aujourd’hui, la médecine de précision du cancer recourt aux informations génétiques contenues dans les tumeurs des patients, ce qui permet aux médecins de planifier les traitements et de suivre leur évolution. En étudiant l’ADN d’une tumeur, ils peuvent non seulement identifier les mutations ainsi que d’autres modifications génétiques qui contribuent au développement du cancer chez les patients, mais aussi prédire la réaction de la tumeur face à un médicament donné. Toutefois, ces marqueurs prédictifs sont assez rares. En effet, nous manquons de médicaments spécifiques ciblant un grand nombre de gènes moteurs mutés (des gènes dont les mutations causent la progression du cancer). En outre, la réaction de la tumeur à un médicament varie considérablement d’un patient à l’autre, et – comme l’a mentionné un communiqué de presse de «EurekAlert!» – «une telle variabilité est rarement liée aux mutations des gènes moteurs». C’est pourquoi des chercheurs soutenus par les projets HYPER-INSIGHT, DECIDER et PROBIST, financés par l’UE, ont voulu déterminer si les signatures mutationnelles constitueraient des marqueurs utiles de la réaction des cellules cancéreuses à différents médicaments. Une signature mutationnelle désigne l’empreinte laissée sur le génome du cancer par une lésion ou une réparation de l’ADN survenue lors de la formation d’une tumeur. Les signatures mutationnelles ne proviennent pas des gènes moteurs, mais elles reflètent plutôt les mutations survenues sur l’ensemble du génome.

Des indicateurs plus efficaces que les marqueurs génétiques traditionnels

L’équipe de recherche a découvert que les signatures mutationnelles peuvent en réalité prédire avec précision la manière dont différents médicaments agiront sur les cellules cancéreuses de types de tumeurs variés. «Nous avons réalisé une analyse statistique en recourant à des méthodes d’apprentissage automatique, en examinant conjointement des génomes de cellules cancéreuses, leur réaction à différents médicaments, ainsi que leur réaction aux expériences de modification des gènes. Étonnamment, nous avons constaté que les marqueurs génétiques “classiques” comme les mutations des gènes moteurs ou les changements du nombre de copies sont souvent moins efficaces que les marqueurs génétiques des signatures mutationnelles pour prédire la réaction au médicament», explique le docteur Fran Supek de l’Institut de recherche en biomédecine, en Espagne, hôte du projet HYPER-INSIGHT et partenaire des projets DECIDER et PROBIST, dans le même communiqué de presse. Selon les scientifiques, les signatures des anomalies dans la réparation de l’ADN tendent à indiquer une sensibilité des cellules cancéreuses à certains médicaments. «Étant donné que les tumeurs ont altéré les mécanismes de réparation de l’ADN, ces thérapies anticipées sont plus aptes à éliminer les cellules cancéreuses et à épargner les cellules saines», ajoute le communiqué de presse. En revanche, les signatures d’expositions antérieures à des agents d’altération de l’ADN comme la chimiothérapie ont tendance à être associées à une résistance aux médicaments. Les analyses de la réplication effectuées sur des ensembles indépendants de données de médicaments et de dépistage génétique CRISPR ont mis en lumière des centaines d’associations bien établies entre les signatures mutationnelles et les réactions aux médicaments. «Les algorithmes utilisés pour identifier les signatures mutationnelles et les relier à des vulnérabilités des médicaments sont libres d’accès», précise le communiqué de presse. L’étude soutenue par HYPER-INSIGHT (Hypermutated tumors: insight into genome maintenance and cancer vulnerabilities provided by an extreme burden of somatic mutations), DECIDER (Improved clinical decisions via integrating multiple data levels to overcome chemotherapy resistance in high-grade serous ovarian cancer), et PROBIST (COFUND BIST POSTDOCTORAL FELLOWSHIP PROGRAMME) a été publiée dans la revue «Nature Communications». Pour plus d’informations, veuillez consulter: projet HYPER-INSIGHT projet DECIDER page web du projet PROBIST

Mots‑clés

HYPER-INSIGHT, DECIDER, PROBIST, cancer, tumeur, gène, ADN, médicament, mutation, signature mutationnelle, marqueurs génétiques, réaction au médicament

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