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Catalytic Csp3-H functionalization via carbene insertion meets sustainability: Developing an unprecedented Iron methodology

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Un catalyseur synthétique à base de fer brise les liaisons les plus tenaces et les moins réactives de la nature

Des chercheurs financés par l’UE ont mis au point un catalyseur à base de fer capable d’activer sélectivement une liaison carbone-hydrogène. Leurs tentatives ouvrent un espace chimique inédit permettant de synthétiser durablement une vaste gamme de nouvelles molécules organiques.

Technologies industrielles

La chimie organique fait la distinction entre les liaisons moléculaires réactives ou fonctionnelles et les liaisons carbone-carbone et carbone-hydrogène inertes ou non fonctionnelles. Les liaisons inertes offrent un échafaudage robuste pour la synthèse chimique de molécules comportant des groupes réactifs. La fonctionnalisation carbone-hydrogène vient chambouler ce modèle. Lorsqu’elles sont activées par la proximité d’un groupe fonctionnel, les liaisons carbone-hydrogène se transforment en sites réactifs. La réaction en question consiste à rompre la liaison entre le carbone et l’hydrogène, puis à échanger l’hydrogène avec un hétéroatome de carbone, d’oxygène ou d’azote.

Des catalyseurs synthétiques moins chers et plus efficaces

Il est particulièrement délicat de parvenir à déclencher, de manière sélective, une réaction au niveau de la liaison carbone-hydrogène, car les molécules organiques contiennent généralement une multitude de liaisons de ce type. Les catalyseurs peuvent aider à parvenir à une telle sélectivité, mais la plupart d’entre eux sont souvent à base de métaux précieux et coûteux, comme le rhodium. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet FeCHACT a trouvé un moyen de se passer de ces métaux coûteux, et de réduire ainsi les coûts de production de molécules organiques complexes. Les chercheurs ont réussi à mettre au point un catalyseur à base de fer capable de rompre efficacement les liaisons carbone-hydrogène. «Notre objectif principal consistait à concevoir un catalyseur à base de fer capable de fonctionnaliser les liaisons carbone-hydrogène inertes par une réaction de transfert de carbènes, en espérant que cela puisse se faire dans des conditions modérées», indique Miguel Costas, coordinateur de FeCHACT. Le transfert de carbènes sur des liaisons carbone-hydrogène inertes a été largement dominé par les catalyseurs à base de métaux précieux. Des études récentes ont montré que les enzymes à base de fer présentaient la même réactivité. «Nous avons donc cherché à concevoir des catalyseurs synthétiques à base de fer capables de produire les mêmes réactions chimiques», ajoute Miguel Costas.

Décrypter le mécanisme réactionnel sous-jacent

«Nous avons utilisé de nouvelles méthodologies de synthèse qui sont plus respectueuses de l’environnement que les méthodes actuelles. Elles ouvrent également un nouvel espace chimique, permettant la production de diverses bibliothèques de molécules organiques», explique Miguel Costas. Les chercheurs ont conçu un catalyseur qui présente une faible coordinance et crée un centre de fer hautement électrophile. En combinant ce catalyseur avec un cocatalyseur au lithium, il a été possible d’améliorer l’activité catalytique et d’activer des composés azoïques (des précurseurs des carbènes), créant ainsi une espèce hautement réactive qui permet une insertion de carbènes dans les liaisons carbone-hydrogène inertes. Contrairement aux systèmes rigides à base de fer utilisés jusqu’à présent, ce composé ferrugineux électrophile à base d’ortho-phénylènediamine permet une insertion de carbènes intra et intermoléculaire sans précédent dans diverses liaisons carbone-hydrogène aliphatiques inertes, via des intermédiaires fer-carbène, dans des conditions modérées (25 °C). De façon remarquable, le système combiné fer-lithium a démontré une activité et une sélectivité comparables à celles des catalyseurs à base de carboxylate de rhodium. «Les études mécanistiques portant sur l’activation carbone-hydrogène ont révélé un processus concerté qui implique la réaction d’insertion d’un fragment de carbène dans la liaison carbone-hydrogène ciblée, plutôt qu’un processus activé par transfert d’atome d’hydrogène», explique Miguel Costas. La réaction d’insertion a entraîné la formation de deux nouvelles liaisons carbone-carbone et a produit les composés carbocycliques souhaités.

Un potentiel réellement prometteur

«Une compréhension approfondie du mécanisme de réaction pourrait bientôt permettre de concevoir des catalyseurs stéréosélectifs pour obtenir des produits enrichis en énantiomères, un type de stéréoisomères contenant des structures qui ne sont pas des images miroir superposables les unes des autres. Cette technologie s’avère extrêmement prometteuse pour l’industrie pharmaceutique, par exemple pour la synthèse de médicaments», fait remarquer Miguel Costas. D’une manière générale, les activités de FeCHACT ont ouvert la voie à des avancées importantes dans le domaine de la synthèse en chimie fine, en utilisant des matériaux plus abondants et moins coûteux que le rhodium, largement utilisé actuellement. De plus, il s’agit du premier catalyseur à base de fer capable de rompre efficacement des liaisons considérées comme très peu réactives.

Mots‑clés

FeCHACT, liaison carbone-hydrogène, catalyseur à base de fer, insertion de carbène, rhodium, énantiomère

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