Quelles cellules augmentent vos chances de développer une maladie coronarienne?
Pour bien comprendre la nature des différents types de cellules, nous devons les examiner individuellement. Pour ce faire, les technologies unicellulaires permettent d’analyser en profondeur les caractéristiques de chaque cellule et sous-type de cellule. Grâce à cet outil puissant, des chercheurs finlandais et américains ont pu mieux comprendre le rôle que jouent les facteurs de risque génétiques dans le développement de la maladie coronarienne et les diverses cellules impliquées dans ce processus. Soutenue par le projet EnDeCAD financé par l’UE, l’équipe a étudié l’accessibilité de la chromatine de plus de 7 000 cellules obtenues à partir de lésions athérosclérotiques humaines. La chromatine est le matériau dont sont consitués les chromosomes, composée d’ADN, d’ARN et de protéines. Son accessibilité influence le moment et l’endroit où les protéines de liaison à l’ADN trouvent leurs cibles afin d’activer la transcription des gènes. Les études d’association à l’échelle du génome ont permis d’identifier des centaines de loci liés à la maladie coronarienne. Selon un article publié sur le site web du coordinateur du projet EnDeCAD, l’Université de l’Est de la Finlande, la grande majorité de ces loci «sont situés à l’extérieur des gènes codant les protéines, dans des éléments dits cis-régulateurs». Les éléments cis-régulateurs sont des régions d’ADN non codant qui régulent la transcription des gènes voisins. Leur importance dans la pathogenèse des maladies coronariennes est encore mal connue. La nouvelle étude a utilisé une technique appelée ATAC-seq afin d’évaluer l’accessibilité de la chromatine de différentes cellules et sous-types cellulaires impliqués dans le développement de la maladie coronarienne. Les chercheurs ont identifié cinq principaux types de cellules lésionnelles: les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses, les monocytes et les macrophages du système immunitaire, les lymphocytes T tueurs naturels et les lymphocytes B. Ils ont également étudié les caractéristiques des sous-types de macrophages et de cellules musculaires lisses se transformant en fibromyocytes. Ils ont ainsi fourni «une ressource unique permettant d’étudier l’activité spécifique du type cellulaire des éléments cis-régulateurs dans la paroi vasculaire affectée par la maladie», rapporte l’article.
Les cellules endothéliales et musculaires lisses jouent un rôle majeur
Comme le révèlent les résultats de la recherche, les variantes génétiques associées aux maladies coronariennes sont particulièrement enrichies en éléments cis-régulateurs spécifiques aux cellules endothéliales et musculaires lisses. Cela démontre que ces cellules jouent un rôle clé dans la prédisposition d’un individu à la maladie. La cartographie de l’accessibilité de la chromatine et les données d’expression génétique ont permis d’identifier des gènes cibles putatifs pour environ 30 % de tous les loci connus associés à la maladie coronarienne. L’équipe de recherche a également réalisé une cartographie fine expérimentale à l’échelle du génome des variantes de la maladie coronarienne identifiées dans les études d’association pangénomique. Cela leur a permis d’identifier les polymorphismes mononucléotidiques potentiellement responsables et le gène cible associé pour plus de 30 loci liés à la maladie coronarienne. Ils ont également présenté plusieurs cas où l’accessibilité de la chromatine et l’expression des gènes peuvent être attribuées à un type de cellule, ce qui permet de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les variantes de risque pourraient agir. L’étude a été publiée dans la revue «Circulation Research». Les travaux de recherche soutenus par EnDeCAD (Enhancers Decoding the Mechanisms Underlying CAD Risk) «constituent une avancée considérable qui permet de mieux comprendre la réelle signification fonctionnelle des variants de risque dans la physiopathologie de la maladie coronarienne», conclut l’article. «Ces informations pourront à l’avenir être utilisées pour mettre au point des traitements plus efficaces, plus sûrs et plus individualisés de la maladie coronarienne.» Pour plus d’informations, veuillez consulter: projet EnDeCAD
Mots‑clés
EnDeCAD, maladie coronarienne, cellule, chromatine, accessibilité de la chromatine, gène, ADN, élément cis-régulateur