Nuevos algoritmos que predicen mejor el riesgo de cáncer de mama Los datos clínicos obtenidos a partir de 120 000 personas pronto ayudarán a que mujeres de toda Europa evalúen su riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. El proyecto BRIDGES utilizó estos datos para desarrollar una herramienta capaz de combinar varios factores de riesgo en una única puntuación de riesgo. Salud © S_L, Shutterstock Cerca de 90 000 mujeres mueren de cáncer de mama cada año en la Unión Europea (UE) a pesar de la eficacia relativamente alta de los tratamientos de primera línea. Para aquellas mujeres con predisposición genética, la enfermedad puede prevenirse mediante medidas como la detección intensificada, la quimioprevención o la cirugía profiláctica. Pero incluso para las mujeres más cautas e informadas, dichos esfuerzos todavía son fruto del azar. El problema es que los riesgos de cáncer asociados a la mayoría de variantes genéticas siguen siendo desconocidos o presentan grandes incertidumbres. Para permitir un mejor asesoramiento y atención de los pacientes, los médicos necesitan métodos de evaluación más fiables. El proyecto BRIDGES (Breast Cancer Risk after Diagnostic Gene Sequencing) se puso en marcha en 2015 para permitir una identificación más precisa de las mujeres que presentan un riesgo elevado de cáncer de mama. Peter Devilee, coordinador del proyecto en nombre del Centro Médico de la Universidad de Leiden (LUMC, por sus siglas en neerlandés), comenta los avances del proyecto y su impacto previsto en el tratamiento futuro contra el cáncer. ¿Cuáles son los obstáculos que quedan para la asociación de genes específicos con los riesgos de cáncer de mama? Peter Devilee: Hasta ahora hemos podido asociar significativamente un gen con el riesgo de cáncer de mama, pero existe un problema con los intervalos de confianza de los tamaños de efecto, que son normalmente demasiado anchos. Sin embargo, los análisis de la asociación existente han sido realizados en muestras demasiado pequeñas, lo que significa que algunas asociaciones no descubiertas podrían ser espurias. Una pregunta importante anterior a nuestro proyecto era cuál es la mejor manera para determinar dicho tamaño de efecto, porque muchos de los métodos existentes introducen sesgos estadísticos. El principal obstáculo es el tamaño de la muestra y la necesidad de descripciones amplias y precisas de los antecedentes de la enfermedad del paciente. ¿Cómo proponen superar estos problemas? Hemos propuesto dos cosas en nuestro proyecto: La primera es investigar la asociación del cáncer de mama con cada gen probado por las empresas comerciales en sus «paneles de oncogenes» en series muy grandes de casos y controles. El segundo objetivo se centra en los genes que ya se han asociado unánimemente con el cáncer de mama: Queremos evaluar con la mayor precisión posible su tamaño de efecto, es decir, intentar reducir los intervalos de confianza existentes. Anteriormente creamos un conjunto de datos muy amplio de control de casos con muestras de ADN y datos clínicos ampliados, los cuales incluyen a más de 120 000 personas de la población general, y eso nos otorgó una ventaja. ¿Utilizaron también otras fuentes de datos? No, pero el proyecto nos exige la generación de secuenciación del ADN de los genes de todas las personas que participaron en nuestros estudios. Dado el gran tamaño de la muestra, sin precedentes en 2014 cuando se concibió el proyecto, necesitábamos desarrollar una metodología que tuviera una producción muy alta con un precio muy bajo por muestra. Finalmente logramos secuenciar treinta y cinco genes por un precio inferior a diez euros por muestra. ¿Cuáles son los resultados más destacados del proyecto? El proyecto ha tenido éxito a la hora de estrechar los intervalos de confianza de los cinco «principales» genes del cáncer de mama: BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 y ATM. También hemos podido descubrir de forma definitiva otros cuatro genes (BARD1, RAD51C, RAD51D y TP53) como «genes del cáncer de mama». Esto tendrá ramificaciones clínicas importantes para las mujeres que reciben asesoramiento genético. Descartamos la asociación de diecinueve genes con el cáncer de mama, aunque sigue existiendo la posibilidad remota de que estos genes puedan estar asociados con un riesgo muy bajo (la rareza de su aparición impidió la exclusión de los riesgos dos veces menor). Para otros genes, el estudio descubrió asociaciones sugerentes con, por ejemplo, ciertos subtipos de cáncer de mama como el cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno, el cual tiene ciertas características de pronóstico. Los estudios de seguimiento más amplios tendrán que averiguar si estas asociaciones son reales o no. ¿Cómo funcionan exactamente sus herramientas en línea? ¿Quién puede utilizarlas? En la actualidad, los resultados de nuestro estudio se están incorporando en una herramienta en línea llamada CanRisk. El algoritmo que se ejecuta en esta aplicación se llama BOADICEA y ha sido desarrollado por uno de los socios de BRIDGES: la Universidad de Cambridge. Esta herramienta combina varios factores de riesgo, tanto genéticos como no genéticos (como los antecedentes familiares, IMC, estado hormonal, paridad, etc.) en una única puntuación de riesgo. Con esta puntuación, las mujeres conocen cuál es su riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. Cualquiera podría utilizar esta herramienta, pero en la actualidad, la entrada de variables está protocolarizada de forma tan estricta y exigente que solo está destinada al uso por parte de profesionales sanitarios como, por ejemplo, asesores genéticos. ¿Cuáles son los beneficios concretos para las pacientes? La herramienta está destinada principalmente a mujeres sanas que querrían prevenir el desarrollo de cáncer de mama. Se trata de mujeres que sospechan que están en riesgo (por ejemplo, porque su madre tuvo cáncer de mama) y consideran medidas preventivas como la profilaxis, una detección más intensiva o adaptaciones en su estilo de vida. Para las pacientes con cáncer de mama, la herramienta puede ayudar a predecir la probabilidad de desarrollo de un segundo cáncer de mama, aunque esta función sigue todavía en desarrollo. ¿Cuáles son sus planes para después del proyecto? Dado que la herramienta ha sido validada externamente y tiene el marcado CE como dispositivo médico, está lista para ser introducida en las clínicas oncológicas familiares y varios centros ya están estudiando su utilización. Necesitaremos descubrir cuándo utilizarla, cómo utilizarla y cómo las personas responderán a este conocimiento del riesgo personalizado. Otro posible impacto está relacionado con los programas de detección de la población para el cáncer de mama que se llevan a cabo en muchos países de la UE. Estos se ofrecen normalmente a las mujeres que alcanzan cierta edad, pero muchos han abogado por una entrada en estos programas basada en el riesgo, lo que debería demostrar ser más rentable. Sin embargo, no es tan sencillo como parece. Necesitamos más pruebas de la eficacia de nuestra solución, y esto implica grandes esfuerzos basados en la población en los que la población pueda aprovechar los datos genéticos para la mejora de la salud personal. Este es un problema que recibe mucha más atención en el nuevo programa de Salud de Horizonte Europa. Palabras clave BRIDGES, cáncer de mama, algoritmos, datos clínicos, variantes genéticas, predicción
