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CC-LEGO: robust protein blocks to build cages and layers

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Des blocs de protéines semblables à des LEGO pour de potentielles applications thérapeutiques

Les blocs de LEGO offrent des possibilités infinies pour construire et créer. De même, les scientifiques ont généré des unités de protéines capables de s’assembler en différentes structures comme des cages et des fibres.

Santé

Les protéines jouent des rôles clés dans les processus cellulaires en tant qu’unités individuelles ou dans des complexes avec d’autres protéines. Elles sont également utilisées dans des applications thérapeutiques comme les anticorps, les cytokines, ou les composants de vaccins. De plus, elles peuvent être utilisées comme blocs de construction pour des nanomatériaux. Bien que les protéines à chaîne unique puissent être fidèlement conçues et testées, des avancées dans les thérapies ciblées pour différentes maladies nécessitent de grands complexes protéiques composés de différentes chaînes de protéines. Toutefois, les faibles interactions entre les interfaces protéine-protéine entravent le taux de réussite des méthodes d’assemblage de novo des complexes protéiques.

Des blocs de protéines pour une conception modulaire

Afin de relever les défis techniques liés aux interactions à l’interface des protéines, le projet CC-LEGO a proposé de développer une boîte à outils de blocs de construction bien définis semblables à des LEGO nanoscopiques pour l’assemblage des protéines. Cette recherche a été entreprise avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA) et visait à générer des structures protéiques susceptibles d’être exploitées dans des applications thérapeutiques et l’administration de médicaments. Les chercheurs ont conçu des superhélices (certaines des structures protéiques les mieux comprises) et les ont fusionnées à d’autres protéines afin de générer des blocs de construction semblables à des LEGO. Toutes les protéines ont été conçues sur un ordinateur grâce au logiciel Rosetta, qui aide à comprendre les interactions macromoléculaires et à concevoir des molécules sur mesure. Les nouvelles protéines ont ensuite été produites dans des bactéries et testées en laboratoire pour leur fonctionnalité, tandis que les structures ont été déterminées en recourant à la cryomicroscopie électronique. «Il s’agit de protéines entièrement neuves qui n’existaient pas dans la nature avant que nous les ayons créées», explique Ajasja Ljubetič, chargé de recherche MSCA.

Améliorer l’administration des médicaments

Un hétérodimère réversible, mALb8, qui fonctionne comme une serrure et une clé collantes, s’est avéré être un bloc de construction utile pour de plus grands assemblages. Avec d’autres composants, mALb8 a été utilisé pour créer une grande cage icosaédrique sensible au pH. De telles cages peuvent potentiellement être utilisées pour l’administration de médicaments et libérer une charge à faible pH, par exemple, dans le lysosome. La cage pH a été construite de manière hiérarchique à partir de plus petits éléments. Cette étape a été rendue possible grâce à une nouvelle méthodologie qui permet la fusion rigide des protéines à des angles spécifiques, donnant naissance à des cages de symétrie et d’architecture définies. À cette fin, les chercheurs ont utilisé l’algorithme WORMS pour éviter de perturber les interfaces protéine-protéine existantes. De plus, de nouvelles fibres ont été conçues en arrimant par calcul ces blocs de construction protéiques à la géométrie des fibres. Les fibres générées ont été fonctionnalisées avec des liants hétérodimériques à fixation flexible et pourraient servir de piste pour une protéine «marcheuse». «Il s’agit de la partie la plus passionnante du projet car elle pourrait servir d’échafaudage aux machines moléculaires, démontrant le pouvoir de la conception des protéines dans un mouvement alimenté», explique Ajasja Ljubetič.

Transfert de connaissances

Un autre aspect très important du projet MSCA a été le transfert de connaissances des États-Unis à l’UE. Ajasja Ljubetič appliquera cette méthodologie de conception protéique de novo de pointe dans son laboratoire à l’Institut national de chimie en Slovénie. Il a également l’atelier «De novo design of proteins using Rosetta and Alphafold 2». «L’introduction de telles méthodologies innovantes dans la conception protéique devrait renforcer la visibilité et le potentiel des pays de l’UE dans le domaine des nanomatériaux protéiques», conclut Ajasja Ljubetič.

Mots‑clés

CC-LEGO, protéine, cage, fibre, conception protéique, administration de médicaments, nanomatériau, Rosetta, superhélice

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