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CC-LEGO: robust protein blocks to build cages and layers

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Mattoni proteici simili a Lego per potenziali applicazioni terapeutiche

Proprio come i mattoncini Lego offrono infinite possibilità di dare vita a costruzioni e creazioni, le unità proteiche generate da alcuni scienziati possono essere assemblate in strutture diverse, come gabbie e fibre.

Salute

Le proteine svolgono ruoli cruciali nei processi cellulari, come unità singole o congiuntamente ad altre, e trovano applicazione terapeutica in qualità di anticorpi, citochine o componenti di vaccini. Inoltre, possono essere utilizzate come mattoni costitutivi di nanomateriali. Sebbene sia possibile progettare e testare in modo affidabile proteine a catena singola, i progressi nelle terapie mirate per varie malattie richiedono complessi proteici ampi, composti da catene di più proteine. Tuttavia, il tasso di successo dei metodi di assemblaggio ex novo dei complessi proteici è ostacolato dalle interazioni deboli tra le interfacce tra una proteina e l’altra.

Blocchi proteici per la progettazione modulare

Per affrontare queste sfide tecniche associate alle interazioni tra interfacce proteiche, il progetto CC-LEGO ha proposto di sviluppare un kit di strumenti su nanoscala simile ai mattoncini Lego, composto da elementi costitutivi ben definiti per l’assemblaggio di proteine. La ricerca, svolta con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA), si proponeva di generare strutture proteiche sfruttabili per applicazioni terapeutiche e per la somministrazione controllata di farmaci. Il team di ricerca ha progettato supereliche (una delle più note strutture proteiche) fondendole con altre proteine per produrre mattoncini costitutivi simili a Lego. Tutte le proteine sono state progettate al computer attraverso il software Rosetta, che aiuta a comprendere le interazioni macromolecolari e a progettare molecole personalizzate. Le nuove proteine sono quindi state prodotte in batteri e collaudate in laboratorio, per convalidarne la funzionalità, mentre le strutture sono state determinate attraverso la microscopia crioelettronica. «Si tratta di proteine del tutto nuove: prima che le creassimo, non esistevano in natura», afferma Ajasja Ljubetič, borsista di ricerca MSCA.

Progressi nella somministrazione controllata dei farmaci

Un eterodimero complesso, mALb8, che funge da chiave adesiva e serratura di protezione, si è rivelato un componente utile per strutture più ampie: insieme ad altri elementi, infatti, è stato impiegato per creare una grande gabbia icosaedrale reagente al pH. Simili gabbie possono trovare applicazione nella somministrazione controllata di farmaci e rilasciare gli elementi trasportati a un pH basso, ad esempio nel lisosoma. La gabbia a pH è stata costruita gerarchicamente, partendo da componenti più piccoli, grazie a una nuova metodologia che permette di fondere in maniera rigida le proteine ad angoli specifici, generando gabbie con una simmetria e un’architettura definite. Allo scopo, i ricercatori hanno usato l’algoritmo WORMS per evitare di interferire con le interfacce proteiche esistenti. In aggiunta, sono state progettate nuove fibre, la cui geometria deriva dall’ancoraggio computazionale di mattoncini di costruzione proteici. Il risultato è stato funzionalizzato attraverso leganti eterodimerici collegati in modo flessibili alle fibre, e potrebbe essere impiegata come binario per un meccanismo di movimentazione delle proteine. «Questa è la parte più entusiasmante del progetto, perché potrebbe fungere da struttura per macchine molecolari, dimostrando così il potere della progettazione basata sulle proteine per alimentare il movimento», afferma Ljubetič.

Trasferimento di conoscenze

Un altro aspetto molto rilevante del progetto MSCA era il trasferimento di conoscenze dagli Stati Uniti all’UE. Ljubetič applicherà infatti questa metodologia all’avanguardia per la progettazione ex novo di proteine nel suo laboratorio presso l’Istituto nazionale di chimica in Slovenia. Inoltre, il borsista ha organizzato il workshop «De novo design of proteins using Rosetta and Alphafold 2» (Progettazione ex novo di proteine attraverso Rosetta e Alphafold 2). «Ci attendiamo che l’introduzione di metodologie così innovative per la progettazione di proteine migliori la visibilità e le potenzialità dei paesi dell’UE nell’ambito dei nanomateriali proteici,” conclude Ljubetič.

Parole chiave

CC-LEGO, proteina, gabbia, fibra, progettazione di proteine, somministrazione controllata dei farmaci, nanomateriale, Rosetta, supereliche

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