Faire la lumière sur le cycle cellulaire des parasites du paludisme
Lorsque le paludisme infecte l’homme, le parasite Plasmodium falciparum se développe tout d’abord dans les cellules du foie, puis dans les globules rouges. Le parasite se multiplie, les cycles successifs détruisent les globules rouges et le processus de multiplication cellulaire se poursuit. La dynamique complexe de l’ADN qui sous-tend les cycles cellulaires de ce parasite est incroyablement peu connue, mais elle a fait l’objet d’une étude approfondie dans le cadre du projet PlasmoCycle, financé par le Conseil européen de la recherche. «Le cycle cellulaire du Plasmodium est fondamentalement inhabituel, nous ne disposions donc pas de bons précédents sur lesquels nous appuyer», explique Catherine Merrick, professeure agrégée au département de pathologie de l’université de Cambridge et chercheuse principale du projet PlasmoCycle. Contrairement à la quasi-totalité des cellules eucaryotes, le plasmodium ne se divise pas par fission binaire. Il existe également plusieurs étapes du cycle de vie, et ce qui est vrai pour une étape peut ne pas l’être pour une autre. Dans le cadre de PlasmoCycle, Catherine Merrick et son équipe se sont intéressés à l’organisation de la réplication de l’ADN chez Plasmodium, ainsi qu’à l’impact de l’environnement de l’hôte humain et de l’exposition aux médicaments antipaludiques sur cette réplication.
L’étude d’une réplication étrange et complexe à l’origine du paludisme
L’équipe de PlasmoCycle a, dans un premier temps, développé de nouvelles technologies, basées sur une innovation de Catherine Merrick – l’ajout aux parasites d’un gène appelé thymidine kinase – qui leur a permis de marquer l’ADN en réplication d’une manière sensible, traçable et quantifiable. Les chercheurs ont ensuite suivi tous les paramètres de base du fonctionnement du cycle cellulaire, tant dans les stades asexués du sang que dans les stades sexuels à réplication très rapide, en l’observant dans de nombreuses cellules individuelles. Ils ont réalisé cette étude sur deux espèces différentes de paludisme infectieux humain, car les deux espèces affichent des temps globaux différents pour rompre leur cellule hôte. Ils sont ensuite passés du niveau de la cellule unique à celui de la molécule d’ADN unique, étudiant divers facteurs, notamment l’origine et la vitesse de la réplication. Forts de ces connaissances, ils ont mené une série de recherches pour étudier les effets des médicaments antipaludiques sur l’ADN et les conséquences de la privation de nutriments.
Des connaissances inédites relatives au cycle cellulaire du paludisme
L’un des principaux résultats du projet a été la définition de tous les paramètres de réplication des parasites du paludisme au stade sanguin, avec un niveau de détail sans précédent dans l’espace et le temps. «Nous avons constaté que les paramètres étaient quelque peu différents chez deux espèces différentes», fait remarquer Catherine Merrick. Dans la phase de sexualité rapide du cycle de vie, l’équipe a constaté un taux d’erreur élevé et une absence totale de «points de contrôle» (qui suivent et contrôlent le cycle), ce qui suggère que cette phase sacrifie la rapidité à la précision. Les chercheurs ont trouvé certaines des premières preuves de l’existence de «points de contrôle» dans les stades asexués les plus lents. Par exemple, lorsque leur ADN est endommagé, ils peuvent ralentir sa réplication. De plus amples recherches doivent être menée sur leur fonctionnement exact. «Ces parasites sont des eucaryotes si étranges et si précoces qu’une grande partie de leur biologie est extrêmement divergente», explique Catherine Merrick. Le projet a également commencé à mettre en évidence la manière dont les facteurs de stress, tels que les médicaments antipaludiques susceptibles d’endommager l’ADN ou la privation de nutriments, peuvent affecter le processus de base de la réplication. «Ceci est important car la vitesse de réplication de ces parasites est cruciale pour le paludisme», ajoute Catherine Merrick.
Alimenter les futures interventions antipaludiques
Si l’objectif premier du projet était de mieux comprendre la biologie très particulière du parasite du paludisme, les résultats pourraient contribuer à de futurs développements médicaux pour la lutte contre cet agent pathogène. «Plus nous en apprenons sur le processus de réplication, plus nous serons être habiles à l’avenir dans la conception des interventions», déclare Catherine Merrick.
Mots‑clés
PlasmoCycle, paludisme, parasite, cycles cellulaires, ADN, réplication, interventions antipaludiques, cellule