Svelare il ciclo cellulare dei parassiti della malaria
Quando la malaria infetta gli esseri umani, il parassita Plasmodium falciparum si sviluppa prima nelle cellule del fegato e poi nei globuli rossi. Il parassita si moltiplica, cicli successivi distruggono i globuli rossi e il processo di moltiplicazione cellulare continua. Si sa incredibilmente poco della complessa dinamica del DNA che sta alla base dei cicli cellulari di questo parassita; tuttavia, è un aspetto che è stato approfondito nel progetto PlasmoCycle, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca. «Il ciclo cellulare del Plasmodium è fondamentalmente insolito, quindi non avevamo buoni precedenti da cui partire», spiega Catherine Merrick, professoressa associata presso il Dipartimento di Patologia dell’Università di Cambridge e ricercatrice principale del progetto PlasmoCycle. A differenza di quasi tutte le cellule eucariote, il Plasmodium non si divide per fissione binaria. Inoltre, ha diverse fasi del ciclo di vita, e ciò che è vero in una fase potrebbe non esserlo in un’altra. In PlasmoCycle, Merrick e il suo team hanno studiato l’organizzazione della replicazione del DNA nel Plasmodium e l’impatto dell’ambiente all’interno dell’ospite umano e dell’esposizione ai farmaci antimalarici.
Studiare una strana e complessa replicazione che guida la malaria
Il team di PlasmoCycle ha innanzitutto sviluppato nuove tecnologie, basate su un’innovazione di Merrick (l’aggiunta di un gene ai parassiti chiamato timidina chinasi) che ha permesso loro di etichettare il DNA in fase di replicazione in modo sensibile, tracciabile e quantificabile. I ricercatori hanno quindi seguito tutti i parametri di base del funzionamento del ciclo cellulare, sia negli stadi asessuati del sangue sia in quelli sessuati a riproduzione molto rapida, osservandolo in molte singole cellule. Lo hanno fatto in due specie diverse di malaria infettiva umana, perché le due specie impiegano tempi complessivi diversi per rompere la cellula ospite. Poi sono passati dal livello di singola cellula a quello di singola molecola di DNA, esplorando varie questioni tra cui l’origine e la velocità di replicazione. Con tutte queste conoscenze, hanno posto una serie di domande di ricerca per esaminare gli effetti dei farmaci antimalarici sul DNA e le ripercussioni della fame di nutrienti.
Acquisire conoscenze senza precedenti sul ciclo cellulare della malaria
Uno dei principali risultati del progetto è stato la definizione di tutti i parametri di replicazione nei parassiti della malaria allo stadio ematico con un dettaglio senza precedenti nello spazio e nel tempo. «Abbiamo scoperto che i parametri erano leggermente diversi in due specie diverse», osserva Merrick. Nella rapida fase sessuata del ciclo di vita, il team ha riscontrato un alto tasso di errori e una totale mancanza di «checkpoint» (che monitorano e controllano il ciclo), suggerendo che questa fase scambia la velocità con la precisione. I ricercatori hanno trovato alcune delle prime prove dell’esistenza di «checkpoint» nelle fasi asessuate più lente. Quando subiscono un danno al DNA, possono ad esempio rallentarne la replicazione. Sono necessarie ulteriori indagini per capire come funzionano esattamente. «Questi parassiti sono eucarioti così strani e a divergenza precoce che molta della loro biologia è caratterizzata da un’elevata divergenza», spiega Merrick. Il progetto ha anche iniziato a svelare come fattori di stress, come i farmaci antimalarici potenzialmente dannosi per il DNA o la fame di nutrienti, possano influenzare il processo di base della replicazione. «Questo è importante perché la velocità di replicazione di questi parassiti è fondamentale per la malattia malarica», aggiunge Merrick.
Contribuire ai futuri interventi antimalarici
Sebbene l’obiettivo principale del progetto fosse una migliore comprensione della biologia molto insolita del parassita malarico, i risultati potrebbero essere utili per i futuri sviluppi medici per contrastare questo agente patogeno. «Più cose capiamo sul processo di replicazione, più intelligenti potremo essere in futuro nel progettare gli interventi», dice Merrick.
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