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A multimodal approach to accelerate drug discovery and development in Alzheimer’s disease

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Des avancées génétiques pourraient accélérer la découverte de médicaments contre la maladie d’Alzheimer

L’identification d’importantes variantes génétiques pourrait mener au développement de nouvelles thérapies contre la maladie d’Alzheimer, et à des stratégies d’évaluation précise du risque pour les patients.

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La maladie d’Alzheimer (MA) constitue un problème sociétal majeur qui touche jusqu’à un tiers de la population âgée de plus de 85 ans. Il n’existe aucun traitement réellement efficace de cette maladie, plusieurs essais cliniques récents n’ont eux aussi pas permis de ralentir la progression de la maladie.

Plein feux sur la maladie d’Alzheimer tardive

Le projet MAP-AD, soutenu par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, a cherché à résoudre ce problème par le biais de données génétiques. Son principal objectif était d’identifier de nouvelles voies moléculaires liées à la MA, et donc de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles. «Outre le vieillissement, nous savons que le facteur qui contribue le plus à l’apparition tardive de la maladie d’Alzheimer est une allèle spécifique d’un gène particulier (le gène APOE)», explique Yann Le Guen, membre du projet, actuellement à l’université de Stanford aux États-Unis. Un allèle est l’une des deux versions ou plus de la séquence d’ADN à un endroit donné du génome. «Ce gène particulier a trois allèles communs: E2, E3 et E4», ajoute Yann Le Guen. «Alors que E3 est le plus courant et est considéré comme la référence, E2 est associé à une diminution du risque de MA et E4 à une augmentation du risque de MA.» Cela signifie que les personnes qui possèdent un génotype E4/E4 sont soumis à un risque exponentiel de développer la MA (10 fois plus que le génotype E3/E3 de référence), tandis que les personnes possédant un génotype E3/E4 sont soumis à un risque intermédiaire.

Identifier les variantes des gènes clés

Le projet MAP-AD, coordonné par l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM) en France , avait pour objectif d’identifier les variantes modulant le risque de MA chez les individus présentant le génotype E4/E4. «En pratique, le projet a consisté à rassembler et à conserver d’énormes ensembles de données génomiques et à établir des collaborations internationales pour reproduire nos résultats dans des ensembles de données indépendants» précise Yann Le Guen. Ce travail a abouti à trois conclusions essentielles. La première a été l’identification de deux variantes rares du gène APOE (appelées V236E et R251G) associées à une réduction de 50 % du risque de MA. L’équipe du projet a également pu identifier une variante commune chez les personnes d’ascendance africaine (R145C, co-héritée avec APOE-E3), associée à un risque quatre fois plus élevé lorsqu’elle est combinée avec APOE-E4 sur l’autre allèle. Une association génétique entre l’apparition des maladies d’Alzheimer et de Parkinson a également été confirmée, ainsi que l’existence d’un allèle protecteur, DR4. Les progrès réalisés dans la compréhension de la différence de genres dans la prévalence de la MA (deux tiers des cas de MA sont des femmes) et dans la définition des scores de risque génétique sont toujours en cours d’examen.

Les voies à suivre pour développer des thérapies contre la MA

Ces découvertes vont à présent être exploitées. «Nous poursuivrons notre recherche d’autres mutations protectrices dans les ensembles de données existants et sur des sujets humains, dans l’espoir de développer des traitements pour les personnes porteuses de la variante APOE4 à haut risque», fait remarquer Yann Le Guen. «Si nous parvenons à comprendre exactement comment la variante R251G réduit le risque, nous pourrons peut-être développer un médicament à petites molécules qui pénètre dans le cerveau et imite l’action de la variante R251G.» La découverte de R145C dégage également de nouvelles pistes. «Il se peut que R145C supprime une propriété bénéfique d’APOE3 qui atténuerait normalement le risque de MA lié à APOE4», explique Yann Le Guen. «Ceci doit encore être démontré expérimentalement.» Enfin, chez les personnes porteuses de l’une des variantes protectrices de DR4 (toutes ne sont pas protectrices) et dont le cerveau a commencé à accumuler des agrégats de tau, un vaccin pourrait retarder l’apparition ou ralentir la progression de la MA et, éventuellement, de la maladie de Parkinson.

Mots‑clés

MAP-AD, maladie d’Alzheimer, génétique, gène, génotype, maladie de Parkinson, vaccin

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