L’individualité des synapses
Le cerveau humain est composé d’environ 85 milliards de neurones. Grâce à une combinaison de signaux électriques et chimiques, ces neurones communiquent entre eux, ce qui nous permet de bouger, de penser et de ressentir. Le point de rencontre où se produit cette communication s’appelle une synapse. Cependant, si toutes les synapses transmettent des signaux, elles ne le font pas toutes de la même manière. Ce fait est longtemps resté un mystère. Toutefois, les recherches menées dans le cadre du projet Dyn-Syn-Mem, financé par l’UE, ont apporté un nouvel éclairage sur le fonctionnement interne du système nerveux. «Nous voulions comprendre comment la nano-organisation et la mobilité des récepteurs de neurotransmetteurs au niveau des synapses déterminent la spécialisation fonctionnelle des connexions neuronales», explique Daniel Choquet(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), chercheur au Centre national français de la recherche scientifique(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (CNRS) et à l’université de Bordeaux(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), partenaire coordinateur du projet. Le projet a été soutenu par le Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre).
De nouvelles connaissances sur le traitement de l’information, l’apprentissage et la mémoire
En se concentrant sur les récepteurs du glutamate de type AMPA (AMPAR), les principaux médiateurs des transmissions excitatrices rapides, le projet a développé et appliqué l’imagerie de pointe à super-résolution, le suivi de particules uniques et l’ingénierie moléculaire pour visualiser, manipuler et analyser la dynamique des récepteurs dans des tissus cérébraux intacts. «En intégrant ces outils à des essais physiologiques et comportementaux, nous avons pu étudier comment l’organisation des récepteurs à l’échelle nanométrique contribue au traitement de l’information, à l’apprentissage et à la mémoire», explique Daniel Choquet.
Des implications pour comprendre le déclin cognitif
L’approche pluridisciplinaire du projet a abouti à plusieurs résultats transformateurs. Par exemple, en ce qui concerne la mémoire, les chercheurs ont identifié des défauts précoces à l’échelle nanométrique dans la dynamique des AMPAR qui précèdent la perte neuronale et le déclin cognitif, ce qui en fait des biomarqueurs ou des cibles thérapeutiques prometteurs. Le projet a également révélé que les AMPAR sont organisés en nanoclusters dynamiques, appelés nanodomaines, et que ces nanodomaines régissent la force et la plasticité synaptiques en ajustant la concentration locale des récepteurs. «Nous avons découvert que les propriétés de ces nanodomaines diffèrent d’une synapse à l’autre, conférant ainsi une signature moléculaire qui détermine l’identité fonctionnelle de chaque synapse», ajoute Daniel Choquet. Au-delà de ces résultats scientifiques, le projet a permis de mettre au point des outils moléculaires innovants et des pipelines d’imagerie quantitative qui sont aujourd’hui utilisés par des chercheurs du monde entier pour étudier la fonction des récepteurs dans la santé et la maladie.
Redéfinir le concept de diversité synaptique
Dyn-Syn-Mem a redéfini le concept de diversité synaptique. «Au lieu de considérer les synapses comme des entités uniformes, nous savons maintenant que la distribution et la mobilité des récepteurs à l’échelle nanométrique déterminent la façon dont les synapses individuelles calculent et répondent à l’activité», note Daniel Choquet. Selon Daniel Choquet, cette découverte est essentielle pour comprendre comment le cerveau encode et stocke les informations. «Grâce à nos travaux, les altérations de la nano-organisation des récepteurs sont désormais reconnues comme des facteurs précoces de dysfonctionnement cognitif dans des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, la chorée de Huntington et les troubles du spectre autistique», explique-t-il. En outre, les travaux du projet soutiennent les principales priorités de l’UE en matière de neurosciences et de vieillissement en bonne santé, en offrant de nouvelles bases conceptuelles et technologiques pour le traitement des maladies cérébrales.
De la dynamique des récepteurs aux troubles cérébraux
Pour poursuivre sur la voie du traitement des maladies cérébrales, les chercheurs étudient comment les états pathologiques du cerveau (comme le stress chronique, la neuro-inflammation, le vieillissement ou les mutations génétiques) modifient l’organisation des synapses à l’échelle nanométrique. Ils vérifient également si le rétablissement de la dynamique physiologique des récepteurs par des interventions ciblées peut sauver la fonction cognitive dans des modèles de maladie. «La prochaine frontière est translationnelle et nous permettra d’appliquer ce que nous avons appris sur la dynamique des récepteurs aux troubles cérébraux», conclut Daniel Choquet.
