Des modèles optimisés pour la recherche de précision sur le lymphome
L’une des formes les plus fréquentes et les plus agressives de lymphome non hodgkinien est le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Si de nombreux patients répondent bien au traitement, une proportion importante développe une maladie résistante, ce qui souligne la nécessité de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les patients atteints d’un lymphome positif au virus d’Epstein-Barr(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (EBV) présentent généralement un pronostic moins favorable, mais les mécanismes biologiques à l’origine de cette résistance aux traitements restent mal compris. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet CoMAnD s’est donné pour objectif de comprendre comment l’infection par l’EBV, les oncogènes et le microenvironnement tumoral interagissent pour influencer l’évolution de la maladie et la réponse aux traitements.
La biologie du lymphome agressif
L’oncogène MYC(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) est fréquemment surexprimé dans les lymphomes agressifs. À lui seul, toutefois, il ne suffit pas à déclencher le développement du cancer, car il favorise également la mort cellulaire programmée, ou apoptose. D’autres facteurs sont donc nécessaires pour permettre aux cellules malignes de survivre. Dans ce contexte, le projet s’est intéressé aux interactions entre l’EBV et l’oncogène MYC dans le LDGCB. Le virus d’Epstein-Barr fournit aux lymphocytes B infectés de puissants signaux favorisant leur croissance et leur survie, ce qui en fait un acteur probable de la progression tumorale. «Nous avons émis l’hypothèse que MYC et l’EBV agissent en synergie pour favoriser le développement d’un LDGCB agressif», explique la chercheuse Aisling Ross. Le projet s’est également intéressé au microenvironnement tumoral, désormais considéré comme un régulateur essentiel du développement des cancers. Au-delà des cellules tumorales elles-mêmes, les cellules immunitaires, les cellules stromales et la matrice extracellulaire peuvent favoriser la croissance tumorale, inhiber la réponse immunitaire et réduire l’efficacité des traitements. «Le microenvironnement tumoral des LDGCB positifs pour l’EBV reste encore mal connu, notamment la manière dont l’EBV et d’autres oncogènes comme MYC le modulent», souligne Aisling Ross.
Comprendre les mécanismes de la résistance au traitement
L’un des principaux objectifs de CoMAnD était de comprendre pourquoi les tumeurs EBV-positives sont souvent moins sensibles aux thérapies conçues pour déclencher l’apoptose. Les chercheurs ont généré une série de modèles appariés de lymphomes EBV positifs et EBV négatifs à partir d’échantillons primaires d’origine humaine. Ces modèles isogéniques leur ont permis d’isoler la contribution spécifique de l’EBV à la biologie tumorale, tout en neutralisant l’influence des autres différences génétiques. Les expériences menées en laboratoire ont révélé que les cellules de lymphome EBV positives exprimaient davantage de protéines favorisant la survie cellulaire et répondaient nettement moins bien aux traitements ciblant la voie intrinsèque de l’apoptose que les cellules EBV négatives. Les cellules EBV positives pouvaient toutefois encore être détruites à condition d’administrer une dose thérapeutique suffisamment élevée. Cette situation a toutefois changé lorsque ces cellules ont été transplantées dans de nouveaux modèles de souris humanisées. «Lorsque des cellules de LDGCB positives pour l’EBV ont été transplantées dans les ganglions lymphatiques de souris dotées d’un système immunitaire humain, nous n’avons observé aucune différence de survie globale entre les animaux traités et ceux n’ayant reçu aucun traitement», souligne Aisling Ross. Ces résultats mettent en évidence le rôle protecteur du microenvironnement tumoral et suggèrent que les interactions entre les cellules cancéreuses et les tissus qui les entourent peuvent neutraliser les effets observés en laboratoire.
Vers des traitements plus personnalisés
Les travaux vont désormais se poursuivre afin de caractériser plus finement le microenvironnement tumoral. L’équipe compare actuellement ses modèles expérimentaux à des échantillons de patients afin de valider ses résultats et de mieux comprendre comment l’EBV façonne le microenvironnement tumoral. «Nous disposons désormais d’une collection de modèles in vitro, in vivo et dérivés de patients, que nous utiliserons pour étudier les interactions entre les cellules tumorales, le microenvironnement tumoral et la réponse aux traitements», conclut Aisling Ross. Ces outils pourraient être utilisés par d’autres chercheurs pour explorer de nombreuses questions dépassant le cadre de ce projet et accélérer l’évaluation de nouveaux traitements. En favorisant des stratégies de traitement plus personnalisées, les outils CoManD pourraient améliorer les résultats pour les patients atteints de l’une des formes les plus agressives de lymphome. Le consortium entend lancer une étude de phase IIb plus vaste en 2026, grâce à un nouveau financement. Le développement clinique devrait se poursuivre jusqu’en 2027, les résultats des études étant attendus en 2028. Les prochaines étapes consisteront à transposer ce procédé à l’échelle industrielle, afin d’en garantir la fiabilité. Les débouchés potentiels sont considérables, tant la demande en moteurs électriques est forte. Comme le souligne Ralf Busch, il existe probablement des centaines d’applications pour ce type de moteur, par exemple pour contrôler le réglage d’un siège dans une voiture de luxe. «Le simple fait de changer de matériau permet de réduire la consommation d’énergie d’une multitude de moteurs électriques du quotidien et, à terme, d’accroître l’autonomie d’équipements tels que les trottinettes électriques ou les drones», explique-t-il.
