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Identification, lead generation, structural biology and validation of targets for cancer therapy. an integrated methodological approach

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Interférence au niveau des interactions protéine-protéine

Dans le cadre d'une initiative visant à concevoir de nouvelles thérapies contre le cancer, des chercheurs ont mis au point et breveté un test pour dépister les médicaments qui interfèrent avec les interactions entre protéines dans les cellules.

Santé

Le consortium du projet comprenait certains des plus grands groupes de recherche d'Europe dans le domaine des voies de transduction de signal, de la biologie structurelle et de la bioinformatique. Le groupe s'est appuyé sur une approche pluridisciplinaire pour découvrir d'éventuelles voies impliquées dans le cancer, et pour rechercher de nouveaux composés potentiellement anticancéreux. L'un des objectifs du projet TARGETS FOR CANCER T était d'identifier des molécules de petite taille, éventuellement intéressantes, en général des peptides. Les chercheurs se sont donc intéressés aux molécules disposant de la fonction inhibitrice souhaitée, comme celle que l'on trouve chez certaines kinases ou dans le cas d'interactions particulières protéine-protéine. L'interaction d'une protéine Ras activée avec une kinase Raf lance ainsi une cascade de signaux qui conduisent à un pourcentage notable de tumeurs chez l'homme. Les chercheurs ont donc mis au point un test à partir de la protéine GST-Ras G12V immobilisée et du domaine de liaison Ras de la kinase Raf, repéré par un marqueur Alexa. Le test s'est avéré convenir à l'identification de déclencheurs de l'activité GTPase du Ras ainsi qu'à la détection d'une modification des interactions entre les composés Ras et Raf. En utilisant ce test, des chercheurs de l'institut Max Planck de Dortmund, ont étudié une collection de 60.000 composés, en collaboration avec le partenaire commercial Evotec OAI AG. Cette collaboration réussie s'est poursuivie lorsque les deux partenaires ont utilisé le test pour étudier plus de 70.000 composés, à la recherche de capacités d'inhibition de l'interaction Ras/Raf ou d'induction de l'activité GTPase du Ras G12V. Les travaux se sont traduits par un procédé breveté capable d'identifier les interactions protéine-protéine réversibles entre les formes inhibitrices de la GTPase des protéines de liaison au GTP et les protéines de leur effecteur. Ce procédé peut également repérer les composés capables d'inhiber ces interactions dans les cellules vivantes, et détecter la reprise de l'activité GTPase. L'un des grands avantages de ce test est d'être utilisable pour n'importe quelle interaction protéine-protéine basée sur une affinité moyenne ou forte.

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