Regeneración de tejido hepático a partir de células madre embrionarias
A diferencia de las células madre adultas, las CME (obtenidas de embriones) se pueden diferenciar en cualquier tejido o tipo celular. No obstante, en el caso de células hepáticas (o hepatocitos) generadas por ingeniería existen ciertos inconvenientes para este proceso, como la presencia de poblaciones celulares con diferentes tipos de células, una función metabólica mínima y la desdiferenciación a largo plazo. Los artífices del proyecto MICROLIVERMATURATION (Gene network-based maturation of embryonic stem cell-derived hepatocytes in a microfabricated array) estudiaron la forma de subsanar estas deficiencias. Los científicos de este proyecto partieron de la premisa de que mediante la regulación de la actividad de los factores de transcripción podría lograrse asemejar los hepatocitos diferenciados y los maduros. A fin de desarrollar y optimizar un protocolo reproducible de dieciséis días, emplearon un dispositivo microfluídico avanzado llamado matriz de células vivas (living cell array, LCA) que contiene colecciones de proteínas verde fluorescente informadoras útiles para analizar, seguir, conocer y controlar los procesos de transcripción. Se generaron hepatocitos inmaduros similares a los fetales viables que expresaban alfa-fetoproteína y albúmina. Eran células muy homogéneas y similares a los hepatocitos humanos. Se identificaron tres agonistas naturales (compuestos que se unen al receptor y activan una respuesta biológica) que juegan un papel esencial en la actividad del factor de transcripción y la maduración metabólica de las células. Los investigadores del proyecto realizaron avances formidables en cuanto a los requisitos nutricionales de un protocolo optimizado. Se demostró que potenciar la glicólisis de las células madre pluripotentes humanas (CMPh) favorece la producción de Ac-CoA y la consiguiente acetilación de histonas. La activación mitocondrial en las primeras horas de la diferenciación bloquea esta vía, lo que motiva la desacetilación y el compromiso de las células madre. Se demostró que el microbioma intestinal es crítico en la producción de metabolitos esenciales que rigen la etapa final de la maduración de los hepatocitos. En la transición de la nutrición placentaria a la enteral, el hígado del feto se expone a nuevos metabolitos derivados del microbioma que hacen que madure el fenotipo de los hepatocitos. La investigación mostró que la vitamina K2 y el ácido litocólico derivado del microbioma actúan de forma sinérgica para inducir el receptor pregnano X y activar el metabolismo naciente de los fármacos en CMPh. La labor de MICROLIVERMATURATION deparó los primeros hepatocitos plenamente funcionales derivados de CMPh para cribaje de la toxicidad farmacológica. Sus resultados demostraron la toxicidad de una docena de compuestos con una precisión nada desdeñable, superior al 95 %. Esta investigación se ha publicado en las prestigiosas revistas Cell Metabolism y Hepatology.
Palabras clave
Hígado, células madre embrionarias, CMEh, hepatocitos, matriz de células vivas, microbioma intestinal
