Biosynthese de l'hydrocortisone : Une usine vivante miniature au service de notre sante

Grace a une ingenierie genetique massive, une usine vivante miniature aux performances inegalees vient d'etre creee. Cest un organisme unicellulaire microscopique, la levure de boulanger, encore appelee Saccharomyces cerevisiae, qui, a partir d'alcool ou de sucre, est desormais capable de synthetiser un medicament, le cortisol (ou hydrocortisone).

Une réalité apparemment simple, mais qui cache un processus complexe, le plus complexe qui ait jamais été reprogrammé dans une cellule vivante. Ce tour de force a été réalisé en collaboration étroite, entre l'équipe de Denis Pompon, du Centre de génétique moléculaire du CNRS à Gif-sur-Yvette et la société Aventis, avec la participation d'autres partenaires, dans le cadre dun projet de grande envergure débuté en 1992. Ces travaux, aux perspectives industrielles très importantes, sont publiés dans le numéro de la revue Nature Biotechnology à paraître en février. Ils sont d'ores et déjà accessibles sur le site de cette revue.
Cest la plus grande et la plus complexe ingénierie génétique mise au point. Une seule cellule est capable de remplacer l'ensemble du processus industriel menant à la fabrication de l'hydrocortisone (appelée aussi cortisol), une des principales hormones stéroïdiennes chez l'homme. Cette hormone d'un intérêt pharmaceutique majeur est produite à grande échelle (de l'ordre de plusieurs dizaines de tonnes par an), en particulier pour ses propriétés anti-inflammatoires, par un procédé actuellement coûteux et long. Les premières avancées dans la recherche d'une alternative avaient déjà été présentées en 1998, mais cette fois cest bien l'intégralité de la chaîne de synthèse qui vient d'être réalisée avec succès dans la levure.
Cette réalisation est remarquable à plus dun titre. D'abord la performance technologique mérite d'être saluée. La production industrielle du cortisol ne nécessite actuellement pas moins de neuf étapes, parmi lesquelles une bioconversion. La fabrication des molécules enzymatiques nécessaires à la bonne réalisation de l'ensemble de ces étapes a ainsi requis la manipulation d'une quinzaine de gènes d'origines diverses. Neuf d'entre eux ont été introduits par les chercheurs dans la levure à partir d'autres organismes ; ils sont d'origine humaine, animale et même végétale. L'autre partie correspond à des gènes de la levure qui ont du être modifiés pour maîtriser cet assemblage et assurer un fonctionnement cohérent avec les nouvelles molécules produites. Une ingénierie génétique de cette ampleur est sans précédent, d'autant plus que la levure constitue un organisme unicellulaire assez évolué, qui, contrairement aux bactéries, possède plusieurs compartiments (cellule Eucaryote). Une complexité que les chercheurs ont dû affronter, car les différentes étapes du processus de synthèse doivent obligatoirement avoir lieu dans des compartiments séparés.
Mais cette réalisation n'est pas seulement une prouesse technologique. Elle présente également des intérêts industriels, commerciaux et environnementaux indiscutables. La simplification du procédé doit permettre, après optimisation, une forte réduction du coût de production. L'usine vivante ainsi obtenue est simple et autonome : les levures recombinées sont mises en présence de leur nourriture, du sucre ou de l'alcool, dans un environnement finement contrôlé. Il suffit de laisser l'ensemble des étapes de la synthèse s'effectuer pour récupérer à la fin le médicament, secrété dans le milieu. Résultat : pas de pollution, pas de déchets secondaires, et à l'arrivée, un médicament de haute pureté.
Ces travaux ouvrent ainsi la voie à une nouvelle chimie, une « chimie verte », plus respectueuse de l'environnement. Non seulement d'autres stéroïdes pourraient dorénavant être produits par un procédé similaire, mais également, pourquoi pas, d'autres types de médicaments dont la synthèse était jusqu'alors trop complexe pour être abordée par les biotechnologies. Certaines plantes rares, matière première favorite des pharmacologistes, pourraient désormais être épargnées.
Enfin, cette recherche est également exemplaire de par la nature et la détermination des acteurs impliqués. Elle est le fruit d'une collaboration entre partenaires publics et industriels (Hoechst Marion Roussel puis Aventis) qui a duré pas moins de 11 ans et a traversé plusieurs fusions industrielles.
Ce résultat montre la place que peut prendre la France, grâce au soutien à une recherche publique développée, dans ce domaine hautement compétitif des biotechnologies.
Pour en savoir plus : http://perso.wanadoo.fr/denis.pompon,Contacts chercheurs:,CNRS : Denis Pompon,Tel : [phone] ,Mel : [e-mail]
Aventis : Bruno Dumas et Roberto Spagnoli,Tel : [phone],Mel : [e-mail]
Contacts presse:,CNRS : Martine Hasler ,Tel : [phone],Mel : [e-mail]
Aventis : Francois Gros,Tel : [phone],Mel : [e-mail]
CNRS Departement des sciences de la vie,Francoise Tristani,Tel : [phone] ,Mel : [e-mail],

Pays

France