Description du projet
Atlas à l’échelle nanométrique de l’architecture protéique sous-synaptique du cerveau
La majeure partie des troubles cérébraux sont associés à des lésions au niveau des protéines des synapses. La carte de la composition protéique du cerveau, qui affiche une résolution d’une seule synapse, montre des répartitions spatiotemporelles uniques des synapses dans le cerveau. Le fonctionnement des protéines synaptiques s’inscrit dans le cadre de complexes et de supercomplexes multiprotéiques. Le projet SYNarch, financé par l’UE, vise à élucider l’architecture protéique sous-synaptique et l’organisation spatiotemporelle de la diversité des synapses chez des personnes en bonne santé et malades. Les chercheurs utiliseront une combinaison de technologies biochimiques, d’imagerie moléculaire, ultrastructurales et informatiques pour étudier les relations spatiales et le nombre de complexes au sein de chaque synapse. Leur objectif est de créer un atlas à l’échelle nanométrique de l’architecture du synaptome du cerveau et de découvrir la manière dont elle est touchée chez un modèle murin de schizophrénie.
Objectif
Synapses play an essential role in all behaviours and damage to synapse proteins results in over a 130 brain disorders. The host Grant lab has developed methods for brain-wide mapping of protein composition at single-synapse resolution, uncovering unexpected diversity. The different synapse types show unique spatiotemporal distributions in the brain across the lifespan, which are altered in genetic models of autism and schizophrenia. Synapse proteins are assembled into multiprotein complexes and supercomplexes, but little is known about their composition and spatial organisation within individual synapses, particularly in the intact brain. In SYNarch I aim to understand this subsynaptic protein architecture, its contribution to the spatiotemporal organisation of synapse diversity, and alteration in disease. The work plan will deliver a depth of skill acquisition integrated across a range of cutting-edge biochemical, molecular imaging, ultrastructural and computational technologies. In WP1 I will optimise use of Förster resonance energy transfer (FRET) to probe the sub-10 nm spatial relationship and number of endogenously labelled PSD95 complexes within individual synapses, backed up by complementary super-resolution microscopy techniques (STORM, TIRF) and microfluidics analysis. In WP2, FRET will be integrated with synaptome mapping technology to deliver an atlas of nanoscale information on a brain-wide scale – the PSD nanoscale synaptome architecture (PNSA) of the mouse brain. In WP3 I will uncover how the PNSA is impacted in the Dlg2 schizophrenia mouse model. SYNarch will help to provide new molecular insight into brain function and dysfunction on an unprecedented scale.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
EH8 9YL Edinburgh
Royaume-Uni