Description du projet
Considérer l’utilisation de nanoparticules lipidiques pour le traitement du cancer du sein
Le projet MaxFUSE LNPS, financé par le CER, va étudier la manière de concevoir des nanomédicaments qui amélioreront le traitement du cancer du sein au stade avancé. Le projet se penchera sur les mécanismes qui sous-tendent la manière dont les nanoparticules lipidiques (LNP) délivrent des charges utiles d’ARNm dans les cellules. L’utilisation des LNP pour traiter le cancer rencontre de nombreux défis, et les formulations actuelles des LNP sont aux prises à des problèmes de toxicité, de performance et de spécificité. L’échappement endosomal, une des étapes clés du processus d’acheminement des LNP, est particulièrement inefficace. Les chercheurs étudieront plus en détail l’échappement endosomal et tenteront de l’améliorer par le biais de l’ingénierie à l’échelle nanométrique. Les objectifs du projet sont notamment le développement de modèles d’endosomes du cancer du sein, la conception de LNP pour une meilleure fusion endosomale et la validation de LNP modifiées pour une meilleure fusion et une moindre toxicité des traitements du cancer du sein.
Objectif
There is a strong need for personalised genetic medicines for the treatment of advanced breast cancer. LNP-mRNA nanomedicines have already been proven as safe and cost effective in the SARS-CoV-2 vaccines. However, cancer treatments often require (i) repeat dosing (ii) controlled immune response (iii) adaptability to combat drug resistance. There are several LNP-RNA clinical cancer trials ongoing, many of which have reported challenges with toxicity, performance and specificity (off target effects). For an LNP-RNA cancer therapeutic to function, they need to localise in the correct organ, enter the cancer cells and escape the cellular (endosomal) processing pathway to release their RNA cargo. In current LNP-RNA formulations only a small fraction (<10 %) of LNPs successfully escape the endosome. However, these ‘null’ LNPs can still contribute to toxicity which places huge restrictions on their clinical application and performance. The aim of this proposal is to provide mechanistic insight into the endosomal escape of LNPs and use nanoscale engineering to target the endosome and improve LNP endosomal escape. This is particularly relevant in breast cancer as the majority of LNP systems are optimised for liver applications and designed to undergo fusion under ‘healthy’ endosomal conditions. In breast cancer, the composition (lipid, protein) and environment (pH) of the endosome differ significantly between healthy and cancer cells.
Objectives:
- Use omics approaches to quantify key differences in the endosome in healthy and breast cancer sub type cells and develop breast cancer sub type endosome models
- Design LNPs with enhanced fusion to endosomes using (i) lipid composition (ii) protein – protein / lipid interactions (iii) pH mediated fusion
- Validate novel LNPs with increased endosomal fusion and lower toxicity for breast cancer treatment
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistance
- medical and health sciencesmedical biotechnologynanomedicine
- medical and health sciencesclinical medicineoncologybreast cancer
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
100 44 Stockholm
Suède