Projektbeschreibung
Prüfung der Verwendung von Lipid-Nanopartikeln zur Behandlung von Brustkrebs
Im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts MaxFUSE LNPS soll untersucht werden, wie Nanomedikamente zur Verbesserung der Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs entwickelt werden können. Das Team wird die Mechanismen untersuchen, die dem Transport von mRNA-Nutzlasten durch Lipid-Nanopartikel in Zellen zugrunde liegen. Der Einsatz von Lipid-Nanopartikeln in der Krebstherapie ist mit Herausforderungen verbunden und die derzeitigen Formulierungen von Lipid-Nanopartikeln weisen Probleme im Bereich Toxizität, Leistung und Spezifität auf. Einer der wichtigsten Schritte des Prozesses des Transports von Lipid-Nanopartikeln, das endosomale Entweichen, ist besonders ineffizient. Die Forschenden werden das endosomale Entweichen weiter untersuchen und versuchen, es durch nanoskalige Technik zu verbessern. Zu den Projektzielen gehören die Entwicklung von Modellen von Brustkrebs-Endosomen, die Entwicklung von Lipid-Nanopartikeln für eine verbesserte endosomale Fusion und die Validierung der entwickelten Lipid-Nanopartikel für eine verbesserte Fusion und geringere Toxizität bei der Behandlung von Brustkrebs.
Ziel
There is a strong need for personalised genetic medicines for the treatment of advanced breast cancer. LNP-mRNA nanomedicines have already been proven as safe and cost effective in the SARS-CoV-2 vaccines. However, cancer treatments often require (i) repeat dosing (ii) controlled immune response (iii) adaptability to combat drug resistance. There are several LNP-RNA clinical cancer trials ongoing, many of which have reported challenges with toxicity, performance and specificity (off target effects). For an LNP-RNA cancer therapeutic to function, they need to localise in the correct organ, enter the cancer cells and escape the cellular (endosomal) processing pathway to release their RNA cargo. In current LNP-RNA formulations only a small fraction (<10 %) of LNPs successfully escape the endosome. However, these ‘null’ LNPs can still contribute to toxicity which places huge restrictions on their clinical application and performance. The aim of this proposal is to provide mechanistic insight into the endosomal escape of LNPs and use nanoscale engineering to target the endosome and improve LNP endosomal escape. This is particularly relevant in breast cancer as the majority of LNP systems are optimised for liver applications and designed to undergo fusion under ‘healthy’ endosomal conditions. In breast cancer, the composition (lipid, protein) and environment (pH) of the endosome differ significantly between healthy and cancer cells.
Objectives:
- Use omics approaches to quantify key differences in the endosome in healthy and breast cancer sub type cells and develop breast cancer sub type endosome models
- Design LNPs with enhanced fusion to endosomes using (i) lipid composition (ii) protein – protein / lipid interactions (iii) pH mediated fusion
- Validate novel LNPs with increased endosomal fusion and lower toxicity for breast cancer treatment
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistance
- medical and health sciencesmedical biotechnologynanomedicine
- medical and health sciencesclinical medicineoncologybreast cancer
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsGastgebende Einrichtung
100 44 Stockholm
Schweden