Description du projet DEENESFRITPL Étude de la diaphonie hormonale dans le cancer du sein La majorité des cancers du sein sont induits par des récepteurs d’œstrogènes (ROE), et les médicaments anti-œstrogéniques constituent un traitement standard. Des études récentes soutiennent l’activation du récepteur de la progestérone (RP) pour soigner les cas où la maladie devient résistante aux médicaments anti-oestrogéniques. La controverse concernant le rôle des progestatifs dans cette pathologie fait obstacle à l’application clinique de thérapies ciblées sur les RP. Le projet ER_disease, financé par le CER, se concentrera sur l’étude de la diaphonie entre les récepteurs nucléaires dans le cancer du sein. L’objectif principal est de tester l’hypothèse selon laquelle d’autres récepteurs nucléaires présents dans les tissus cancéreux pourraient être activés pour interférer avec la fonction des ROE et prévenir la progression de la maladie. Afficher les objectifs du projet Masquer les objectifs du projet Objectif Estrogen Receptor (ER) is the driving transcription factor in ~75% of all breast cancers. ER antagonists are routinely used for treatment, but significant variability exists in clinical response. We are interested in explaining this heterogeneity and exploiting the mechanistic insight. We have recently identified important, but previously uncharacterised cross-talk between ER and the progesterone receptor (PR) and androgen receptor (AR) pathways, both of which are commonly expressed in ER+ tumours. Recently, ER has been shown to be mutated in ~18-55% of metastatic breast cancers. In addition, two key ER-chromatin regulatory proteins, FoxA1 and GATA3, are mutated in primary ER+ disease. Finally we have discovered three previously unknown phosphorylation events on FoxA1. Aim 1: We will comprehensively explore the cross-talk that exists between ER and PR and AR pathways to determine the physiological effects on ER function. Aim 2: We will recapitulate the key mutations observed in ER, FoxA1 and GATA3, to assess the impact on ER-DNA interactions, ER transcriptional activity and cell growth and drug response. This will be explored under different hormonal contexts to identify how the mutational spectrum influences the cross-talk between ER and the parallel PR and AR pathways. Aim 3: We will identify upstream kinase pathways that influence FoxA1 and GATA3 function. Aim 4: We will establish a novel single locus chromatin purification method for isolation of specific chromatin loci, followed by Mass Spectrometry to characterise the potential role of PR and AR variants and to identify unknown regulatory factors. Given recent biological discoveries and technological advances, we are perfectly positioned to apply cutting-edge tools to glean mechanistic insight into the factors that determine variability within ER+ disease. This proposal aims to advance our understanding of ER+ tumour heterogeneity, revealing ways of exploiting this in a clinically meaningful manner. Champ scientifique medical and health sciencesclinical medicineoncologyprostate cancernatural sciencesbiological sciencesgeneticsDNAmedical and health sciencesclinical medicineoncologybreast cancernatural sciencesbiological sciencesgeneticsmutationnatural scienceschemical sciencesanalytical chemistrymass spectrometry Programme(s) H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC) Main Programme Thème(s) ERC-CoG-2014 - ERC Consolidator Grant Appel à propositions ERC-2014-CoG Voir d’autres projets de cet appel Régime de financement ERC-COG - Consolidator Grant Institution d’accueil THE CHANCELLOR MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF CAMBRIDGE Contribution nette de l'UE € 1 987 273,75 Adresse TRINITY LANE THE OLD SCHOOLS CB2 1TN Cambridge Royaume-Uni Voir sur la carte Région East of England East Anglia Cambridgeshire CC Type d’activité Higher or Secondary Education Establishments Liens Contacter l’organisation Opens in new window Site web Opens in new window Participation aux programmes de R&I de l'UE Opens in new window Réseau de collaboration HORIZON Opens in new window Coût total € 1 987 273,75 Bénéficiaires (1) Trier par ordre alphabétique Trier par contribution nette de l'UE Tout développer Tout réduire THE CHANCELLOR MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF CAMBRIDGE Royaume-Uni Contribution nette de l'UE € 1 987 273,75 Adresse TRINITY LANE THE OLD SCHOOLS CB2 1TN Cambridge Voir sur la carte Région East of England East Anglia Cambridgeshire CC Type d’activité Higher or Secondary Education Establishments Liens Contacter l’organisation Opens in new window Site web Opens in new window Participation aux programmes de R&I de l'UE Opens in new window Réseau de collaboration HORIZON Opens in new window Coût total € 1 987 273,75
