Description du projet
Dévoiler les secrets des caractéristiques de l’ARNi chez les mammifères
Les infections virales du génome produisent souvent de l’ARN double brin (ARNdb) qui peut être ciblé par la RNase III Dicer dans la voie d’ARN interférence (ARNi). Bien que l’ARNi endogène des mammifères soit présent, ses caractéristiques physiologiques et ses fonctions ne sont pas pleinement comprises. L’une des raisons expliquant cet état de fait est le traitement inefficace de l’ARNdb par le Dicer complet, qui contribue à la dormance de l’ARNi chez les mammifères. Afin de mieux comprendre la fonction de l’ARNi dans la lignée germinale et d’évaluer l’activité antivirale de l’ARNi aux fins de l’élevage et de la thérapie humaine, le projet D-FENS, financé par le Conseil européen de la recherche, étudiera l’importance physiologique de la région N-terminale de Dicer à l’aide de modèles animaux génétiques. Cette recherche vise à mettre au jour les caractéristiques de l’ARNi propres à chaque espèce et à améliorer notre compréhension de ses caractéristiques communes et uniques.
Objectif
Viral infection or retrotransposon expansion in the genome often result in production of double-stranded RNA (dsRNA). dsRNA can be intercepted by RNase III Dicer acting in the RNA interference (RNAi) pathway, an ancient eukaryotic defense mechanism. Notably, endogenous mammalian RNAi appears dormant while its common and unique physiological roles remain poorly understood. A factor underlying mammalian RNAi dormancy is inefficient processing of dsRNA by the full-length Dicer. Yet, a simple truncation of Dicer leads to hyperactive RNAi, which is naturally present in mouse oocytes.
The D-FENS project will use genetic animal models to define common, cell-specific and species-specific roles of mammalian RNAi. D-FENS has three complementary and synergizing objectives:
(1) Explore consequences of hyperactive RNAi in vivo. A mouse expressing a truncated Dicer will reveal at the organismal level any negative effect of hyperactive RNAi, the relationship between RNAi and mammalian immune system, and potential of RNAi to suppress viral infections in mammals.
(2) Define common and species-specific features of RNAi in the oocyte. Functional and bioinformatics analyses in mouse, bovine, and hamster oocytes will define rules and exceptions concerning endogenous RNAi roles, including RNAi contribution to maternal mRNA degradation and co-existence with the miRNA pathway.
(3) Uncover relationship between RNAi and piRNA pathways in suppression of retrotransposons. We hypothesize that hyperactive RNAi in mouse oocytes functionally complements the piRNA pathway, a Dicer-independent pathway suppressing retrotransposons in the germline. Using genetic models, we will explore unique and redundant roles of both pathways in the germline.
D-FENS will uncover physiological significance of the N-terminal part of Dicer, fundamentally improve understanding RNAi function in the germline, and provide a critical in vivo assessment of antiviral activity of RNAi with implications for human therapy.
Champ scientifique
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineering
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsRNA
- natural sciencesbiological scienceszoologymammalogy
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantivirals
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
142 20 Praha 4
Tchéquie