Objectif
Isoform complexes of Na,K-ATPase , an αβ-heterooligomer, have recently been identified as crucial regulators of muscle and neural physiology and were furthermore identified as the primary cause of neurological diseases. Of particular interest are α2β2 & α2β3, which are expressed in muscle and astrocytes (α2β2) and the ciliary body (α2β3). Both exhibit a significantly lower affinity for K-ions and a steeper voltage dependence than the housekeeping α1β1 complex. These features keep α2-isoforms inactive at resting conditions but allow to respond to transient elevations of extracellular K after muscle and neuronal activity. Moreover, both complexes can be selectively inhibited by cardiac steroids, making them promising drug targets for the treatment of heart failure (α2β2) and glaucoma (α2β3). Differences in affinity for K and cardiac steroids were attributed to the β-subunit recently, yet the root cause and molecular details remained elusive. Hence, I propose to investigate the structure of α2-isoforms purified from the yeast Pichia pastoris by x-ray crystallography and cryo electron microscopy. In addition to its physiological and pharmacological role mutations of Na,K-ATPase cause severe neurological diseases, e.g. Alternating Hemiplegia of Childhhod. Disease mutations typically inactivate the Na-pump causing severe motor and cognitive disorder. However, the effects of mutations on the ATPase’s reaction cycle have not been investigated in detail, leaving the cause of inactivation in the dark. Part two of the proposal addresses this gap of knowledge. The two most common mutations E815K and D801N will be expressed in P. pastoris and the effect of mutations on partial reactions of the Na,K-ATPase’s reaction cycle will be investigated and subsequently, structural studies will be carried out. This work will promote our understanding of Na,K-ATPase in health and disease and lay the foundation for the development of new drugs.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences médicales et de la santé médecine clinique ophtalmologie glaucome
- sciences naturelles sciences physiques optique microscopie electron microscopy
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale physiologie
- sciences médicales et de la santé médecine clinique cardiologie
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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-
H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMME PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2017
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
8000 Aarhus C
Danemark
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.