Descripción del proyecto
Una estrategia «ajustada» para los linfocitos T según las necesidades clínicas
La terapia celular adoptiva con linfocitos T es un método revolucionario en distintas intervenciones clínicas, como la inmunoterapia específica de células diana en el cáncer y la lucha contra las infecciones crónicas, la autoinmunidad y las respuestas inmunitarias indeseadas tras un trasplante de órganos. En la actualidad, sus aplicaciones clínicas se ven complicadas por la senescencia durante la fase de expansión de los linfocitos T «in vitro» y por la plasticidad funcional de los linfocitos T, lo cual puede dar lugar a una modificación del efecto deseado después de la transfusión. Agentes epigenéticos como la metilación del ADN contribuyen a la diferenciación de los linfocitos T, de forma que ofrecen una posibilidad única de estabilizar el desarrollo y la función de las células. El proyecto financiado con fondos europeos EpiTune tiene como objetivo dotar a los linfocitos T de propiedades que garanticen su aplicación terapéutica satisfactoria y segura, lo cual incluye su ajuste funcional según las necesidades clínicas. La idea del proyecto es mejorar la terapia con linfocitos T mediante modificaciones dirigidas del epigenoma.
Objetivo
"Adoptive T cell therapy is a promising approach in various clinical settings, from target-specific immune reconstitution fighting cancer and chronic infections to combating undesired immune reactivity during auto-immunity and after organ transplantation.
However, its clinical application is currently hampered by: 1) the acquisition of senescence during the required in vitro expansion phase of T cells which limits their survival and fitness after infusion into the patient, and 2) the functional plasticity of T cells, which is sensitive to the inflammatory environment they encounter after transfusion and which might result in a functional switch from the desired effect (e.g. immunosuppressive) to the opposite one (pro-inflammatory).
I want to tackle these obstacles from a new molecular angle, utilizing the profound impact of epigenetic mechanisms on the senescence process as well as on the functional imprinting of T lymphocytes. Epigenetic players such as DNA methylation essentially contribute to T cell differentiation and harbor the unique prospect to imprint a stable developmental and functional state in the genomic structure of a cell, as we could recently show in our basic immune-epigenetic studies. Therefore, I here propose to equip T lymphocytes with the required properties for their successful and safe therapeutic application, including their functional fine-tuning according to the clinical need by directed modifications of the epigenome
('Epi-tuning').
To reach these goals I want: 1) to reveal strategies for the directed manipulation of the epigenetically-driven mechanism of cellular senescence and 2) to apply state-of-the-art CRISPR/Cas9-mediated epigenetic editing approaches for the imprinting of a desired functional state of therapeutic T cell products. These innovative epigenetic ""one-shot"" manipulations during the in vitro expansion phase should advance T cell therapy towards improved efficiency, stability as well as safety."
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
10117 Berlin
Alemania