Description du projet
Une inflammation chronique localisée pourrait faire la lumière sur les mécanismes partagés par de nombreuses maladies
L’inflammation chronique joue un rôle dans de nombreuses maladies et affections, dont le cancer, les maladies cardiaques, le diabète et l’arthrite rhumatoïde. Les processus sous‑jacents de cette inflammation sont étroitement liés à la fonction du système immunitaire. Les granulomatoses sont également des maladies inflammatoires chroniques. Bien que moins connues, elles affectent des millions de personnes, souvent jeunes. Avec ces maladies, les macrophages du système immunitaire deviennent incontrôlables, entraînant ainsi des zones d’inflammation organisée appelées granulomes. On sait que les précurseurs des macrophages déclenchent la réponse aux lésions de l’ADN du corps, entraînant ainsi des évolutions pathologiques chez les macrophages. Le projet DDRMac, financé par l’UE, étudie la possibilité que ces évolutions soient responsables de la formation des granulomes. Étant donné les rôles interconnectés de l’inflammation, de la réponse aux lésions de l’ADN, du dysfonctionnement du système immunitaire et de nombreuses maladies et affections, les résultats pourraient avoir de vastes implications thérapeutiques.
Objectif
Macrophage differentiation programs are critical for the outcome of immunity against infection, chronic inflammatory diseases and cancer. How diverse inflammatory signals are translated to macrophage programs in the large range of human pathologies is largely unexplored. In the last years we focused on macrophage differentiation in granulomatous diseases. These affect millions worldwide, including young adults and children and tend to run a chronic course, with a high socioeconomic burden. Their common hallmark is the formation of granulomas, macrophage-driven structures of organized inflammation that replace healthy tissue. We revealed that macrophage precursors in granulomas experience a replication block and trigger the DNA Damage Response (DDR), a fundamental cellular process activated in response to genotoxic stress. This leads to the formation of multinucleated macrophages with tissue-remodelling signatures (Herrtwich, Cell 2016). Our work unravelled an intriguing link between genotoxic stress and granuloma-specific macrophage programs. The molecular pathways regulating DDR-driven macrophage differentiation and their role in chronic inflammatory pathologies remain however a black box. We hypothesize that the DDR promotes macrophage reprogramming to inflammation-maintaining modules. Such programs operate in granulomatous diseases and in chronic arthritis. Using state-of-the art genetic models, human tissues and an array of techniques crossing the fields of immunology, cell biology and cancer biology, our goal is to unravel the macrophage-specific response to genotoxic stress as an essential regulator of chronic inflammation-induced pathologies. The anticipated results will provide the scientific community with new knowledge on the role of genotoxic stress in immune dysregulation and will carry tremendous implications for the therapeutic targeting of macrophages in the context of chronic inflammatory diseases and cancer.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
10117 Berlin
Allemagne