Projektbeschreibung
Bringen lokale chronische Entzündungen Licht in Mechanismen vieler Krankheiten?
Chronische Entzündungen spielen bei zahlreichen Krankheiten und Leiden, darunter Krebs, Herzerkrankungen, Diabetes und rheumatiode Arthritis, eine Hauptrolle. Die ihnen zugrunde liegenden Prozesse stehen in enger Verbindung mit der Funktion des Immunsystems. Auch bei granulomatösen Erkrankungen handelt es sich um chronisch entzündliche Erkrankungen. Obgleich sie weniger bekannt sind, betreffen sie Millionen, und oftmals junge Menschen. Bei diesen Erkrankungen laufen die Makrophagen des Immunsystems Amok. Dabei bilden sich chronische Entzündungsreize, die auf organisierte Weise sogenannte Granulome entstehen lassen. Bekannt ist, dass Makrophagenvorläufer die DNA-Schadensantwort des Körpers auslösen, die dann pathologische Veränderungen in den Makrophagen herbeiführt. Das EU-finanzierte Projekt DDRMac untersucht die Möglichkeit, dass diese Veränderungen für die Granulombildung verantwortlich sein könnten. Angesichts der miteinander verknüpften Ausprägungen von Entzündung, DNA-Schadensantwort, Fehlfunktion des Immunsystems sowie zahlreichen Krankheiten und Leiden könnten die Ergebnisse weitreichende therapeutische Auswirkungen haben.
Ziel
Macrophage differentiation programs are critical for the outcome of immunity against infection, chronic inflammatory diseases and cancer. How diverse inflammatory signals are translated to macrophage programs in the large range of human pathologies is largely unexplored. In the last years we focused on macrophage differentiation in granulomatous diseases. These affect millions worldwide, including young adults and children and tend to run a chronic course, with a high socioeconomic burden. Their common hallmark is the formation of granulomas, macrophage-driven structures of organized inflammation that replace healthy tissue. We revealed that macrophage precursors in granulomas experience a replication block and trigger the DNA Damage Response (DDR), a fundamental cellular process activated in response to genotoxic stress. This leads to the formation of multinucleated macrophages with tissue-remodelling signatures (Herrtwich, Cell 2016). Our work unravelled an intriguing link between genotoxic stress and granuloma-specific macrophage programs. The molecular pathways regulating DDR-driven macrophage differentiation and their role in chronic inflammatory pathologies remain however a black box. We hypothesize that the DDR promotes macrophage reprogramming to inflammation-maintaining modules. Such programs operate in granulomatous diseases and in chronic arthritis. Using state-of-the art genetic models, human tissues and an array of techniques crossing the fields of immunology, cell biology and cancer biology, our goal is to unravel the macrophage-specific response to genotoxic stress as an essential regulator of chronic inflammation-induced pathologies. The anticipated results will provide the scientific community with new knowledge on the role of genotoxic stress in immune dysregulation and will carry tremendous implications for the therapeutic targeting of macrophages in the context of chronic inflammatory diseases and cancer.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
10117 Berlin
Deutschland