Description du projet
Intégrité des modifications épigénétiques après une lésion de l’ADN
Les modifications chimiques sur l’ADN et les protéines histones sont collectivement connues sous le nom d’épigénome et jouent un rôle central dans la régulation de l’expression génétique. Cependant, la manière dont les modifications épigénétiques évoluent en réponse aux lésions de l’ADN et la façon dont elles contribuent à la réponse de réparation ne sont pas claires. Pour combler ce manque de connaissances, les scientifiques du projet REMIND, financé par l’UE, analyseront les modifications des histones et l’état de méthylation de l’ADN sur les segments d’ADN en cours de réparation dans des cellules humaines ayant été soumises à des lésions causées par les UVC. Associées à une caractérisation détaillée des acteurs moléculaires qui contribuent à la restauration de la chromatine, ces informations permettront de disséquer le maintien et l’héritage de l’épigénome après la réparation de l’ADN.
Objectif
Cell viability and homeostasis rely on the stable maintenance of the epigenetic information conveyed by chromatin, which associates DNA and histone proteins in the cell nucleus and governs gene expression programs. Yet, epigenome integrity is challenged during all DNA transactions, including DNA damage repair. While much effort has been devoted to characterizing chromatin alterations in response to DNA damage and how they contribute to the repair response, our knowledge of this fundamental process is largely incomplete, and whether and how epigenetic features are re-established following a genotoxic stress challenge is still unexplored. Thus, a comprehensive framework of the mechanisms underlying the maintenance of epigenome integrity in response to DNA damage is lacking.
The present project aims to fill this important gap by profiling the epigenome of repair patches following UVC damage in human cells and by characterizing the molecular players contributing to chromatin restoration/plasticity. I propose an integrated approach that tackles this question at different levels of chromatin organization, from histone and DNA modifications up to higher-order chromatin folding.
Building on our unique expertise and through the development of powerful novel methodologies, combining cutting-edge imaging, proteomics and epigenomic technologies, we will elucidate mechanisms for (1) histone modification re-establishment and maintenance and (2) DNA methylation inheritance at repair sites. We will also investigate how repair-associated changes in DNA and histone modifications reflect at the level of (3) higher-order chromatin organization in the tridimensional nuclear space, and dissect (4) functional crosstalks between the epigenetic changes that arise in damaged chromatin. This ambitious research project represents an unprecedented effort towards a comprehensive and integrated understanding of epigenome maintenance mechanisms in response to genotoxic stress.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
75794 Paris
France