Description du projet
Étudier de plus près le trafic protéique détourné et cartographier les détours neurophathologiques
Les études à grande échelle de toutes les protéines produites par une cellule ou par un organisme (protéomique) ont considérablement amélioré nos connaissances sur les maladies. Toutefois, nous avons besoin d’une résolution accrue au niveau sous-cellulaire pour identifier les défauts liés au trafic de protéines, qui provoquent de nombreuses pathologies. Les maladies neurologiques représentent une grande partie des maladies rares et peuvent avoir des effets dévastateurs. Comparés aux autres cellules, les neurones sont particuliers du fait que leur structure est compartimentée en dendrites, corps cellulaire et axone. Cette structure donne lieu à des cellules relativement «longues», c’est pour cela que le trafic de protéines s’avère particulièrement important chez les neurones. Le projet RARE MAPS, financé par l’UE, exploite une technique pionnière appelée «cartes organellaires dynamiques». Elle fournira des données protéomiques dotées d’une localisation sous-cellulaire (échelle organellaire) à partir de neurones et cerveaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (CSPih) issus d’un modèle murin de syndrome de déficit du complexe AP, un trouble neurodégénératif rare. L’étude renforcera l’utilité de cette technique, tout en faisant la lumière sur le rôle du trafic axonal de protéines dans le cadre d’une maladie neurologique rare. Cette approche fournira un processus de découverte pouvant être largement appliqué à des troubles neurologiques rares.
Objectif
Rare diseases are a major unmet medical need, as is the definition of the relevant disease mechanisms. Many rare diseases affect the nervous system. These are challenging to treat, and mechanistic studies are difficult due to the inaccessibility of patient tissue. Global proteomic studies have provided insight into whole tissue or cell changes in protein abundance but lose information on protein subcellular localisation, which is important because defects in protein trafficking are implicated in many neurological disorders. In ‘RARE MAPS’ I propose an unbiased mechanistic discovery pipeline combining human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) with advanced spatial proteomics. I will use a method developed by Dr. Borner called ‘dynamic organellar maps’, which provides quantitative protein subcellular localisation information at the whole proteome level. Used comparatively, it can detect changes in protein localisation due to a perturbation, allowing unbiased screening for phenotypic changes. To develop this workflow, I will apply it to the rare neurodegenerative disorder AP-4 deficiency syndrome. AP-4 knockout hiPSCs will be differentiated into cortical neurons and maps will be made of intermediate cortical stem cells and mature cortical neurons. Comparison to control cells will enable the detection of changes to protein localisation and abundance. I will also apply the maps to brain tissue from an AP-4 deficient mouse model to detect protein mislocalisation in vivo. I will then use CRISPR/Cas9 technology to investigate the role of novel and known AP-4-associated proteins in neuronal autophagy and axonal health. This project will demonstrate the utility of dynamic organellar maps to reveal molecular mechanisms of rare neurological disorders as well as provide new insights into the pathogenesis of AP-4 deficiency and the role of protein trafficking and autophagy in the axon.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2019
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
80539 Munchen
Allemagne