Objectif
Production of the protein components of the beta-adrenergic receptor system and reconstitution in phospholipid vesicles. Generation of antibodies to these proteins. Development of 3-dimensional models of the receptor and definition of the ligand binding and the G-protein-coupling sites. Identification of limiting steps in the activation and inactivation of the receptor system. Development of compounds that interfere with these limiting steps.
Receptors, many G-protein subunits, and several isoforms of regulatory proteins (receptor kinases, arrestins, phosducins) were produced by recombinant techniques, purified and reconstituted. Antibodies were generated against the receptors, the kinases, arrestins and phosducin. 3-D models of the beta2-adrenergic receptor and other related receptors were generated and used to direct mutagenesis for the definition of the ligand binding and the G-protein coupling domains. Several critical domains in the receptor were identified and characterized: Agonist recognition domain, G-protein-coupling domain, (constitutive) activation domain.The contributions of these domains (alone or in combination) to ligand binding and receptor activation were determined. Biophysical models of the activation energy of receptors and of receptor-G-protein-complexes were developed on the basis of a series of such experiments. The interaction between receptor kinases and receptors was studied in several respects: First, the process of receptor phosphorylation and desensitization was identified and characterized for a number of G-protein-coupled receptors. Second, the dynamics of subcellular distribution of the kinases were studied. Association of the kinases with membranes were found to be a critical means of kinase regulation. Third, it was discovered that the activity as well as the subcellular distribution of these kinases are altered following phosphorylation by protein kinase C. Fourth, a role for these kinases in the process of receptor internalization was described. Phosducin and a homologous protein were identified and characterized as regulators of G-protein-function. The interaction site was mapped and its 3D structure determined by NMR. An assay system was developed to search for compounds modulating kinase activity as a drug target. Cooperation with a pharmaceutical company was begun to adapt and use such tests for screening in drug development.
MAJOR SCIENTIFIC BREAKTHROUGHS:
3-D models of the receptor and the ligand binding site and verification of the models by site-directed mutagenesis. Development of models of the receptor activation process by analysis of combinations of receptor mutants and by molecular dynamics. Generalization of the role of G-protein-coupled receptor kinases to multiple receptors. Discovery of mechanisms controlling activity and subcellular localization of these kinases. Characterization of phosducins as G-protein regulators and elucidation of the 3D-structure of the interaction domain.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale pharmacologie et pharmacie découverte de médicaments
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Données non disponibles
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Coordinateur
81375 München
Allemagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.