Objectif
At present, most bioactive drugs internalized by live cells are hydrophobic organic molecules that successfully cross lipid barriers but often lack the fine specificity that could be obtained from polypeptides or oligonucleotides. A first goal of this application is therefore to understand the mechanism of internalization of recently discovered cell-permeable peptides and to improve their efficacy. A second goal is to modify the latter peptides in such a way that their internalization by the cells will be followed by their entry into a secretion pathway with the objective to develop compounds that might translocate across the blood brain barrier.
The proposal is primarily focused on two families of peptides that have been shown to translocate across the cell membrane. The Penetratin family is derived from the third helix of the DNA-binding domain of homeoprotein transcription factors and the Transportan family is derived from the fusion of galanin and mastoparan, two peptides involved in cell signalling. Penetratins and Transportans are internalized through a mechanism that differs from classical endocytosis and have been used by several groups to address biologically active hydrophilic cargoes into the cytoplasm and nucleus of live cells. We now want to better understand the mechanism of internalization of these peptides, to develop new vectors and to analyse the structural (size and structure) and biological (secondary effects) limitations of the cargoes that can be internalized.
Starting from established peptidic sequences we shall use a combination of theoretical (molecular modelization) and experimental approaches to analyse how discrete modifications in peptide structure and lipid composition might affect lipid/peptide interactions and modify the internalization and intra-cellular distribution of the peptides. To evaluate their efficacy, the new vectors developed on the basis of the latter structural studies will be linked to biologically active cargoes, primarily active phosphopeptides (e.g. SH2 or SH3 interacting domains). The influence of the structure of the cargoes (length, type, conformation) on their translocation will be defined. Because the vectors are derived from polypeptides with intrinsic biological activity we shall analyse their influence on cellular physiology, in particular on gene expression and on signalling pathways. This will help to define sequences without undesired biological effects.
To evaluate if the vectors can be developed into agents capable of traversing an epithelium we shall start from the recent demonstration that Engrailed, a homeoprotein transcription factor is not only internalized but also secreted in-vitro. The sequence for internalization has been identified and, as expected, corresponds to the third helix of the homeodomain (Penetratin sequence). The sequence for reentry into a secretion pathway differs from the Penetratin sequence but is not yet totally identified. Once identified this sequence will be used to create chimeric polypeptides potentially able to enter a cell and to be secreted by the same cell. The latter polypeptides will be tested for their capability to transport bioactive compounds across an epithelium in-vitro and in vivo.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences naturelles sciences biologiques biologie cellulaire signalisation cellulaire
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule lipides
- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale physiologie
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Données non disponibles
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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Coordinateur
1348 LOUVAIN-LA-NEUVE
Belgique
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.