Objectif
A key obstacle in the effective treatment of patients with cancer is to distinguish between tumour cells and normal cells, and this represents the major limitation for most of the current treatments. Through the de novo design of zinc finger proteins which can bind to any specific DNA sequences this distinction can be made by designing these to bind specifically to the genetic modifications which can be defined at the DNA sequence level in some cancers. This was recently demonstrated by developing a zinc finger protein which specifically recognized the unique DNA sequence at the breakpoints junction of the chromosomal translocation which creates the BCR-ABLp190 oncogene. The DNA binding of these proteins was shown to be effective in repressing transcription in vivo resulting in apopotosis of the cells. To realistically conceive of using this approach in patients we need first to be able to test its efficacy in an animal model system which recapitulates the DNA rearrangement events resulting in oncogene activation. We therefore plan to generate in the mouse the equivalent DNA rearrangement found in the human acute lymphoblastic leukaemia associated with the Philadelphia chromosome, which involves fusion of the BCR and c-ABL genes by translocation. To model this abnormality in-vivo we will develop a binary transgenic system to allow activation of a site-specific DNA recombination event that will be restricted to the lymphoid lineage. In this scheme, gene targeting in ES cells will be used to construct murine bcr and c-abl sequences containing loxP sites, which are short sequences which can be cut and rejoined by a recombinase Cre. The precise arrangement of the bcr and c-abl sequences will be such that in mice derived from these ES cells these will be in a non-functional configuration (i.e. they will not represent the structure of a murine equivalent of the BCR-ABLp190 oncogene) but when crossed with a strain expressing the Cre recombinase, site-specific recombination will occur in the progeny and result in construction of a bcr-ablp190 oncogene. The frequency and timing of the rearrangement will be controlled by the nature of the transcriptional control sequences driving expression of the Cre recombinase. Retroviral vectors encoding zinc finger peptide domains specific to the sequences involved in the chromosomal rearrangement event resulting in the bcr-ablp190 oncogene activation will be used to infect haematopoietic stem cells derived from the binary transgenic cross. Reconstitution of lethally irradiated recipients with these infected cells will then allow the therapeutic potential of the zinc finger peptides to be evaluated.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences médicales et de la santé biotechnologie médicale génie génétique thérapie génique
- sciences naturelles sciences biologiques génétique ADN
- sciences naturelles sciences chimiques chimie inorganique métal de transition
- sciences médicales et de la santé biotechnologie médicale technologies cellulaires cellule souche
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie leucémie
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Données non disponibles
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Coordinateur
CB2 2QH Cambridge
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.