Objectif
Signalling cascades triggered by receptor tyrosine kinases (RTKs) are frequently activated in human cancer. To comprehend the role of RTKs in tumours and devise strategies to intercede with their function, detailed understanding of their mechanisms of action including ligand regulation and activation of cytoplasmic signal transducers, is required.
This proposal focuses on the ErbB and RET subfamilies of RTKs based upon their established involvement in prevalent types of human cancer. Members of the ErbB RTK family including EGFR, ErbB2 and ErbB3, are involved in human tumours by overexertion and constitutive receptor activation. While autocrine stimulation of the EGFR in tumours has been established, the role of natural ligands for the related ErbB receptors remains elusive. RET which encodes a RTK lacking a known ligand, is activated by structural abnormalities as a dominant transforming gene in various tumour types.
To characterise ligand-receptor interactions relevant to malignancy, we will attempt to identify and isolate novel ligands regulating the activity of ErbB2, ErbB3 and RET. Among known ligands, the role of HRG on ErbB2, ErbB3 and ErbB4 activity will be determined in model systems.
Furthermore, the function of membrane-anchored forms of TGF and HRG will be analysed, including possible intrinsic signalling properties associated with their cytoplasmic domains. Known ligand-receptor interactions will be exploited to specifically target tumour cells overexpressing ErbB family receptors in vitro and in vivo using cytotoxic T lymphocytes with recombinantly engineered T cell receptor components.
Mechanisms of receptor heterodimerisation including ligand-independent activation will be determined for ErbB2 and ErbB3 synergy, whereas the activating potential of novel mutations in the ErbB2 juxtamembrane region will be evaluated for ErbB2 signalling properties.
Pathophysiologically relevant model systems will be established to measure ErbB and RET receptor function. Reversion of neoplastic phenotypes induced by MEN2A, MEN2B and mutated ErbB2, will be attempted by use of mutation-specific antisense oligonucleotides. In the case of activated RET alleles, this approach will be complemented by investigating the potential of certain Hirschsprung alleles to function as dominant-negatives. At the substrate level, research is focused on targets of mitogenic control relevant for human cancer. Thus, substrates in ErbB receptors and RET pathways segregating with increased transforming potential are of particular interest including those shared between RET and ErbB2 as well as substrates specifically associated with signal transduction by RET-MEN2B, ErbB2-ErbB3 heterodimers and point-mutated ErbB2. Moreover, among a battery of tyrosine kinase substrates analysed, shc and eps8 are frequently tyrosine phosphorylated in human tumours projecting their role as universal targets for tyrosine kinases activated in human tumours.
To expand the mechanistic understanding of eps8 and shc phosphorylation in tumours, functional interactions between both substrates will be investigated, and target proteins in the signalling cascade will be characterised. The physiologic role of eps8 will be investigated by gene targeting in mice. To facilitate rapid identification of tumours with activated tyrosine kinases that would be amenable for therapeutic approaches involving tyrosine kinase inhibitors, screening tests based upon shc and eps8 phosphorylation will be developed. Furthermore, this approach will provide the basis for the identification of novel tyrosine kinases selected on the basis of their involvement in human neoplasia.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences naturelles sciences biologiques génétique mutation
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
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Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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Coordinateur
20141 Milano
Italie
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.