Objectif
- To explore the potential of the enzyme dUTPase (deoxyuridine triphosphatases) as a target for the development of compounds active against viruses, protozoan parasites (Leishmania, Trypanosoma) and bacteria, and against human neoplastic diseases.
- To investigate dUTPases from the various sources and mutational variants of those with respect to catalytic properties and inhibition with substrate analogues.
- To determine three-dimensional structures of the dUTPases and complexes of structurally determined dUTPases with inhibitory substrate analogues.
- To synthesize and test candidate compounds in rational drug design towards dUTPase inhibitors specifically active against pathogen targets and tumor cells by using enzyme measurements and cell-based assays.
The enzyme dUTPase acts in all classes of dividing cells, and also in certain virus infected cells, to minimise levels of deoxyuridine triphosphate (dUTP). If not removed, dUTP is incorporated into DNA. Inhibition of dUTPase both interrupts supply of thymidine triphosphate (dTTP) for synthesis of DNA and also causes damage to nascent DNA, and so can lead to cell death. dUTPases from different sources show a range of structural and enzymic properties, indicating that it should be feasible to find inhibitory compounds that act differently on the dUTPase of pathogens rather than on the enzyme of the host. dUTPase therefore constitutes an attractive potential target for therapeutic intervention against many infectious agents, and a dUTPase inhibitor might also be suitable for differential action against proliferating human neoplasms.
The proposal sets out plans to advance basic understanding of the dUTPases, and to utilise this information to discover inhibitory substrate analogues. X-ray crystallographic groups in the partnership will work to obtain structures for the dUTPases and for complexes with substrate analogues, building on existing results for the bacterial enzyme. The enzymic characteristics of the dUTPases will be thoroughly investigated, and mutational analyses of their properties will be carried out. Evaluation of substrate analogues as potential inhibitors will first examine selections made from Medivir's existing library of compounds. The effects of compounds on activities of purified enzymes will be analysed. The results of the structural, enzymic and mutational studies, and of the first round of tests on analogues, will build up information about structure/function relationships of dUTPases, to provide the foundation for rational design of inhibitors. Several cycles of design, synthesis and testing of candidate compounds will be performed, to discover inhibitory groupings and then to improve effectiveness and specificity. Assays for the inhibition of growth or killing of cultured tumor cells, bacteria and protozoa will be carried out, and effects on herpesvirus infected cells will be measured.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale chimie médicinale
- sciences médicales et de la santé sciences de la santé maladie infectieuse
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
- sciences naturelles sciences chimiques catalyse
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines enzyme
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Données non disponibles
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Coordinateur
HUDDINGE
Suède
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.