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Drug adverse reactions predictability: exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport

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Los mecanismos de la variabilidad en la respuesta farmacológica

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) requieren a menudo la hospitalización, cuya frecuencia está aumentando especialmente entre los pacientes de mayor edad. Unos investigadores europeos se centraron en el estudio de la variabilidad individual en la respuesta y el metabolismo farmacológicos en relación con las RAM.

Investigación fundamental
Salud

Actualmente, solo entre el 30 y el 60 % de los pacientes responde al tratamiento con fármacos como los antidepresivos, los betabloqueantes, las estatinas o los antipsicóticos. Un hecho comúnmente aceptado en la actualidad es que las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel importante en la regulación de la expresión de genes relacionados con la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación (ADME) de fármacos en seres humanos. En determinados casos, las modificaciones epigenéticas pueden detectarse no solo en los tejidos afectados, sino también en los fluidos corporales en la forma de moléculas de ADN procedentes de los tejidos. Estas moléculas de ADN circulante constituyen una nueva clase de biomarcadores epigenéticos que podrían ser clave para la personalización y la optimización de estrategias farmacológicas. El proyecto financiado por la Unión Europea DARMEC (Drug adverse reactions predictability: Exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport) trabajó en aras de comprender la importancia de la variabilidad individual en la respuesta farmacológica empleando un modelo organotípico multicelular tridimensional in vitro del hígado humano. El equipo se propuso crear una lista de genes regulados epigenéticamente que codifican para el proceso ADME e investigar el papel de las modificaciones epigenéticas mediante el desarrollo de un modelo preciso para la exposición crónica a fármacos. Los investigadores determinaron que la hidroximetilación del ADN constituye un marcador epigenético de gran importancia funcional en el hígado y desarrollaron técnicas que permitían identificar diferencias a nivel de pares de bases entre la metilación y la hidroximetilación del ADN. Además, definieron la combinación de variaciones genéticas y de metilación del ADN que son específicas para el hígado y los tejidos muscular y adiposo. Entre los principales logros del proyecto se incluye el desarrollo y la caracterización de cultivos organotípicos del hígado y el músculo para estudios a largo plazo de fármacos que afectan tanto al transcriptoma como al epigenoma de estos sistemas. Este método permitió definir una lista de genes sometidos a regulación epigenética que podrían servir no solo como biomarcadores de la respuesta farmacológica, sino también como dianas para estrategias para luchar contra la resistencia farmacológica. También posibilitó caracterizar por primera vez en el hígado humano la dinámica de la expresión génica relacionada con variaciones globales en el patrón de metilación e hidroximetilación del ADN de un conjunto de genes relevantes para el metabolismo farmacológico. Finalmente, el análisis del patrón de metilación, hidroximetilación y transcripción del ADN en ciento treinta muestras de hígado humano señaló que los niveles individuales de hidroximetilación varían significativamente y que la distribución genómica de la hidroximetilación no es homogénea a lo largo de los cromosomas. Es más, los resultados de DARMEC proporcionan un método totalmente nuevo que podría ayudar a identificar el papel regulador de este modificación epigenética del ADN recientemente descubierta.

Palabras clave

Reacciones adversas a medicamentos, modificaciones epigenéticas, moléculas de ADN circulante, biomarcadores epigenéticos, DARMEC

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