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Balancing the immune response in cystic fibrosis: using zebrafish models of infection and inflammation to uncover new therapeutic approaches

Informations projet

N° de convention de subvention: 751977

  • Date de début

    1 Juin 2017

  • Date de fin

    31 Mai 2019

Financé au titre de:

H2020-EU.1.3.2.

  • Budget total:

    € 195 454,80

  • Contribution de l’UE

    € 195 454,80

Coordonné par:

THE UNIVERSITY OF SHEFFIELD

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Une approche innovante pour étudier la mucoviscidose nous permet de mieux comprendre ses mécanismes sous-jacents

Afin de comprendre la manière dont divers mécanismes interagissent pour provoquer une maladie comme la mucoviscidose (cystic fibrosis ou CF en anglais), il est nécessaire de disposer de modèles sans symptômes, car ceux-ci compliquent l’interprétation. L’utilisation de poissons zèbre génétiquement modifiés a mis en lumière des relations jusque-là obscures entre les systèmes immunitaires, les mutations de la CF et les maladies pulmonaires fatales qui en découlent.

SANTÉ

© Dr Audrey Bernut

La mucoviscidose, qui provoque le décès prématuré à cause d’une insuffisance respiratoire progressive, est un trouble génétique découlant de mutations du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (protéine CFTR). La CFTR joue un rôle important dans l’homéostasie de la composition des liquides. Dans la mucoviscidose, l’altération de l’efflux des ions chlorure induit par la CFTR augmente le sodium et, par conséquent, la résorption de l’eau provenant de la surface des voies respiratoires. Cela entraîne l’accumulation d’un mucus épais et la défaillance de la clairance mucociliaire, favorisant l’infection chronique et l’inflammation excessive, dont la combinaison est susceptible d’endommager irrémédiablement les poumons. Outre les défauts mucociliaires connus, plusieurs preuves indiquent que les modifications primaires des réponses immunitaires contribuent à l’apparition d’une pathologie pulmonaire dans le cadre de la mucoviscidose. Comme l’explique Audrey Bernut, chercheuse principale: «Actuellement, nos connaissances sont limitées par le manque de modèles animaux convenables rassemblant les anomalies immunitaires constatées chez les patients atteints de mucoviscidose.» Les modèles disponibles de mucoviscidose (par ex. des modèles mammifères ou cellulaires issus de patients) subissent plusieurs limitations, principalement l’évaluation de phénomènes dans un environnement inflammatoire déjà existant. En conséquence, les mécanismes grâce auxquels la CFTR régule directement l’immunité de l’hôte, et la manière dont les mutations de la mucoviscidose favorisent la pathogenèse inflammatoire et infectieuse de la mucoviscidose, sont restés obscurs. Afin de mieux comprendre les liens entre une CFTR dysfonctionnelle et les réponses immunitaires délétères dans le cadre de la mucoviscidose, le projet de recherche de la Dre Bernut, CFZEBRA, a développé des larves de poisson zèbre en vue d’en faire un modèle animal traitable. Les poissons zèbre jeunes sont transparents, ce qui permet le suivi en temps réel et non invasif du comportement des cellules immunitaires lors des processus inflammatoires dans l’ensemble de l’organisme. La CFTR du poisson zèbre conserve une identité de séquence proche à celle de l’homme (56,24 % d’identité). Comme chez les mammifères, la CFTR du poisson zèbre s’exprime dans les surfaces épithéliales et les cellules immunitaires et joue un rôle important dans l’homéostasie de la composition des liquides. «Même si l’absence de poumons peut sembler réduire, à première vue, la pertinence de ce modèle, mes données indiquent que les changements de la fonction de la CFTR dans les cellules immunitaires innées et épithéliales se conservent d’un tissu à l’autre et d’une espèce à l’autre», explique la Dre Bernut, dont le projet a été entrepris grâce au programme Marie Skłodowska-Curie et supervisé par Stephen Renshaw, professeur à l’Université de Sheffield, au Royaume-Uni. À l’aide de la technologie CRISPR-Cas9, un outil simple mais puissant pour éditer le génome, la Dre Bernut a été capable de «couper» des séquences d’ADN et de modifier la fonction de la CFTR en générant des mutations. Le résultat a consisté en la production de poissons zèbre atteints de mucoviscidose, dont la création a permis à la Dre Bernut d’évaluer le rôle de la CFTR dans la régulation directe du potentiel immunitaire et inflammatoire de l’hôte in vivo. La Dre Bernut a dévoilé une série de processus inflammatoires et immunitaires modifiés qui sont des mécanismes essentiels sous-tendant la maladie inflammatoire et infectieuse dans le cadre de la mucoviscidose. Ces processus pourraient s’aborder d’un point de vue thérapeutique pour prévenir les dommages pulmonaires provoqués par les inflammations chez les patients atteints de mucoviscidose, entraînant des améliorations potentielles de l’évolution de la maladie. «J’ai déjà identifié des composés intéressants susceptibles d’être thérapeutiques, qui sont actuellement utilisés pour traiter d’autres maladies. Des études expérimentales chez les patients seront désormais nécessaires pour évaluer l’efficacité de ces nouvelles thérapies ciblant le système immunitaire pour la mucoviscidose. Si tout se passe bien, ces résultats pourraient ensuite conduire à la mise en place d’essais cliniques», conclut la Dre Bernut.

Mots‑clés

CFZEBRA, mucoviscidose, CFTR, poisson zèbre, inflammation, infection, thérapies ciblant le système immunitaire, pathologie pulmonaire, modèles animaux, CRISPR-Cas9

Informations projet

N° de convention de subvention: 751977

  • Date de début

    1 Juin 2017

  • Date de fin

    31 Mai 2019

Financé au titre de:

H2020-EU.1.3.2.

  • Budget total:

    € 195 454,80

  • Contribution de l’UE

    € 195 454,80

Coordonné par:

THE UNIVERSITY OF SHEFFIELD