En route pour de nouvelles thérapies contre les tumeurs solides
Rien qu'en Europe, trois millions de nouveaux cas de cancer sont détectés chaque année et le vieillissement prévu de la population européenne ne fera qu'empirer cette situation. Des recherches récentes ont identifié des agents anti-tumoraux sélectifs capables de considérablement améliorer le traitement des tumeurs solides. L'activation de la cascade d'évènements biochimiques conduisant à la mort cellulaire constitue une voie de recherche ayant un énorme potentiel pour les thérapies anticancéreuses. Le projet Trident («Therapeutic molecules for treatment of solid tumours by modulating death receptor-mediated apoptosis») s'est justement fixé pour objectif le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant ce concept. Le principe sur lequel s'appuient les chercheurs du projet Trident repose sur une famille de molécules TNF-L (pour tumor necrosis factor ligand) agissant comme ligands du facteur de nécrose tumoral. Lorsque ces protéines TNF-L se lient à leurs récepteurs, elles induisent la mort cellulaire programmée (ou apoptose). La famille des ligands du facteur de nécrose tumorale est très diverse et compte par exemple la protéine TRAIL (pour TNF-related apoptosis inducing ligand) ou la protéine FAS-L, toutes deux induisant la mort cellulaire. Les chercheurs de Trident ont conçu leur recherche pour sélectionner quels membres de cette famille de ligands TNF-L pourraient devenir des cibles thérapeutiques réalistes et dans quelles conditions biochimiques. En utilisant les techniques de conception assistée par ordinateur, ils ont également généré des variantes de la protéine TRAIL possédant des propriétés d'induction de mort cellulaire plus puissantes. Des études antérieures ont montré que la protéine TRAIL induisait l'apoptose en se liant aux récepteurs agonistes DR4 et DR5. Les mutants générés par mutagénèse dirigée et remplacement de deux acides aminés du type sauvage TRAIL ont permis d'obtenir les résultats désirés en augmentant considérablement sa sélectivité vis-à-vis de DR4. Une autre variante TRAIL ciblant spécifiquement le récepteur DR5 a montré des propriétés pro-apoptotiques supérieures tout en formant moins de complexes avec des récepteurs non-fonctionnels. Le projet Trident a développé des protocoles de production pour la purification des variantes TRAIL candidates pour les études précliniques et précoces. Des études précliniques sur les animaux ont été lancées et se poursuivaient après la fin du projet. Les partenaires du projet prévoient d'utiliser la base de connaissance de Trident à des fins commerciales.
