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Funktionelle Peptide für Antibiotika der nächsten Generation

Angesichts der wachsenden antimikrobiellen Resistenz bei vielen Patienten suchen Pharmaunternehmen nach neuen Verbindungen. Peptide bieten ihnen zwar Tausende von Optionen, aber die Suche nach geeigneten Kandidaten ist – gelinde ausgedrückt – langwierig. Ein EU-finanziertes Projekt entwickelte eine Methode zur Erleichterung der Gestaltung und Produktion von Verbindungen.
Funktionelle Peptide für Antibiotika der nächsten Generation
Die von den Forschern wegen einiger inhärenter Nachteile vermiedenen Peptid-Arzneimittel haben in den letzten Jahren einen regelrechten Boom erfahren: Es wird erwartet, dass ihr Marktwert von 19,5 Mio. USD auf 45,5 Mio. USD im Jahr 2024 wachsen wird. Dieser Erfolg lässt sich leicht erklären: Peptide profitieren von größerer Wirksamkeit, Selektivität und Spezifität als synthetische Arzneimittel.
 
Bisher wurden über 7.000 natürlich vorkommende Peptide identifiziert. Das Projekt SYNPEPTIDE zielte darauf ab, Variationen von Peptiden mit nützlicher Funktion für die Pharmaindustrie zu schaffen und ihnen neue Funktionalitäten zu verleihen.
 
"Wir haben nach neuartigen Peptiden mit antibiotischer Aktivität gesucht", erzählt Prof. Dr. Sven Panke, Koordinator von SYNPEPTIDE. "Die Resistenz gegen Antibiotika nimmt zu, auch Resistenzen des gleichen Bakteriums gegen verschiedene Antibiotika. Deshalb ist es wichtig, alle Optionen zur Behandlung von bakteriellen Infektionen zu berücksichtigen. Einige Ansätze drehen sich um die Optimierung unserer Art der Verabreichung von Antibiotika, während andere sich auf die Suche nach neuartigen Antibiotika konzentrieren. Wir folgen dem letzteren Weg, indem wir Bibliotheken bakterieller Peptide nach idealen Kandidaten durchsuchen."
 
Für Prof. Dr. Panke und sein Team waren diese Peptide die offensichtliche Option, um die neuen Moleküle innerhalb eines angemessenen Zeitrahmens zu produzieren. Sie konzentrierten sich auf eine bestimmte Gruppe von Peptiden namens Lantibiotika – eine Wortkreuzung aus Begriffen "Lanthionin" und "Antibiotikum". "Lantibiotika-ähnliche antibiotische Moleküle sind für die Chemiker zu kompliziert, um sie schnell zu erzeugen – also brauchen wir Bakterien, um sie herzustellen", erklärt Prof. Dr. Panke.
 
Das Team verwendete eine Methode, die als gerichtete Evolution bezeichnet wird. Sie produzierten unzählige Varianten eines spezifischen Peptids auf DNA-Ebene und pflanzten diese DNA dann in Bakterien ein. Auf diese Weise können sie die Bakterien verwenden, um die Informationen "auszulesen" und in Peptidstrukturen zu übersetzen.
 
"Wir geben den Bakterien die DNA und die Bakterien stellen das Peptid her", fasst Prof. Dr. Panke zusammen. "Diesen Weg haben wir gewählt, weil es viel einfacher ist, DNA zu manipulieren als Peptide. Aber auch der Prozess, um die Informationen von DNA auf Peptid zu übertragen, ist kompliziert. Er umfasst Transkription und Translation, Ribosomen, tRNA, usw., und dafür brauchen wir lebende Zellen."
 
Während Unternehmen, die sich auf die chemische Synthese konzentrieren, oft nur wenige Peptidverbindungen gleichzeitig herstellen können, ermöglicht die Methode von SYNPEPTIDE die Herstellung zigtausender Varianten.
 
Sobald das Peptid produziert wurde, kann das Team zusätzliche Funktionalitäten einführen. Standard-Aminosäuren werden in das Peptid eingesetzt und, sobald es fertig ist, wird das Peptid an sogenannte posttranslationale Modifikationsenzyme weitergegeben, die die Standardaminosäuren in die speziellen Funktionen umwandeln. "Wir müssen sicherstellen, dass unsere Varianten modifiziert werden, sonst werden sie nicht oder kaum aktiv sein", sagt Prof. Dr. Panke.
 
Nach vierjähriger Forschung funktioniert die Strategie des Projekts genauso wie erwartet. Prof. Dr. Panke ist begeistert: "Wir können eine breite Palette von neuartigen Peptidvarianten herstellen, die posttranslational modifiziert werden und als antimikrobielle Wirkstoffe aktiv sind. Wir haben neue Moleküle gefunden, die sehr interessante Aktivitäten gegen bestimmte grampositive Bakterien aufweisen, ein derzeit häufiges Problem in Kliniken. Der nächste Schritt wäre, mehr davon herzustellen, sie in Tierversuchen zu testen. Durch eine Vielzahl von Tests, die durchzuführen wären, könnte man zeigen, ob sie für den Menschen überhaupt geeignet sind. Ich würde sagen, wir benötigen noch etwa 10 Jahre bis zur Vermarktung." Das Konsortium sucht bereits nach Möglichkeiten, die Ergebnisse des Projekts weiter auszubauen.
 
Bis dahin hat SYNPEPTIDE bereits einen großen Fortschritt erreicht, indem es Leads für eine neuartige Klasse von Antibiotika lieferte und Methoden entwickelte, nach ihnen zu suchen. Prof. Dr. Panke hofft, dass das Projekt auf diese Weise einen wichtigen Beitrag zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenz leisten wird.

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Schlüsselwörter

SYNPEPTIDE, Peptid, Pharmaindustrie, Antibiotika, Antibiotikaresistenz, Lantibiotika, Lanthionin, DNA, Bakterien
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