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Des peptides fonctionnels pour des antibiotiques de nouvelle génération

Face à la résistance croissante des patients aux antimicrobiens, des entreprises pharmaceutiques cherchent de nouveaux composés. Les peptides leur offrent des milliers de possibilités, mais l'identification de candidats adaptés est pour le moins fastidieuse. Un projet financé par l'UE a mis au point une méthode facilitant leur conception et leur production.
Des peptides fonctionnels pour des antibiotiques de nouvelle génération
Longtemps considérés par les chercheurs comme des éléments à proscrire en raison des inconvénients qu'ils présentent, les produits pharmaceutiques à base de peptides sont en plein essor depuis quelques années: d'ici 2024, leur valeur marchande devrait grimper de 19,5 à 45,5 millions de dollars. Le succès des peptides s'explique facilement: ils présentent une efficacité, une sélectivité et une spécificité supérieures aux médicaments de synthèse.

Jusqu'à présent, plus de 7 000 peptides naturels ont été identifiés. Le projet SYNPEPTIDE avait pour objectif de produire des variations de peptides présentant des fonctions utiles pour le secteur pharmaceutique et de les doter de nouvelles fonctionnalités.

«Nous recherchions de nouveaux peptides présentant une activité antibiotique», déclare le Prof Dr Sven Panke, coordinateur du projet SYNPEPTIDE. «La résistance aux antibiotiques étant de plus en plus répandue, notamment les multirésistances aux antibiotiques au sein d'une même bactérie, il est important d'envisager toutes les options disponibles pour pouvoir continuer de traiter les infections bactériennes. Certaines solutions s'appuient sur l'optimisation de la méthode d'administration des antibiotiques tandis que d'autres sont axées sur l'identification d'antibiotiques inédits. C'est la voie que nous avons choisie en passant au crible les bibliothèques de peptides bactériens pour y trouver les candidats idéals.

Pour le Prof Dr Panke et son équipe, ces peptides constituaient le choix évident pour produire les nouvelles molécules dans un délai raisonnable.» Leurs travaux ont ciblé un groupe spécifique de peptides appelés lantibiotiques, un mot-valise obtenu en fusionnant les termes «lanthiotine» et «antibiotique». «Les molécules antibiotiques de type lantibiotique sont trop compliquées pour pouvoir être créées rapidement par les chimistes. Nous avons donc besoin de bactéries pour les fabriquer», explique le Prof Dr Panke.

L'équipe a utilisé une méthode d'évolution dirigée. Elle a produit une multitude de variantes d'un peptide spécifique au niveau de l'ADN, puis inséré cet ADN dans des bactéries. Elle a ainsi pu utiliser les bactéries pour «lire» les informations et les traduire en des structures peptidiques.

«Nous fournissons l'ADN aux bactéries et celles-ci fabriquent le peptide», résume le Prof Dr Panke. «Nous procédons ainsi car il est bien plus facile de manipuler l'ADN que les peptides. Toutefois, le procédé utilisé pour transférer les informations de l'ADN au peptide reste complexe. Il exige des opérations de transcription et de traduction, des ribosomes, des tRNA, etc., et pour cela, nous avons besoin de cellules vivantes.»

Alors que les entreprises qui procèdent par synthèse chimique ne peuvent bien souvent créer que quelques composés peptidiques à la fois, la méthode de SYNPEPTIDE permet de produire des douzaines de milliers de variantes.

Une fois le peptide produit, l'équipe peut lui apporter des fonctionnalités supplémentaires. Des acides aminés standard sont insérés dans le peptide qui, une fois prêt, est transmis à des enzymes de modification post-traductionnelle qui convertissent les acides aminés standard en fonctions spéciales. «Nous devons nous assurer de modifier nos variantes, sinon elles seront moins actives, voire pas du tout», précise le Prof Dr Panke.

Au terme de quatre années de recherche, la stratégie du projet fonctionne exactement comme prévu, comme s'en réjouit le Prof Dr Panke: «Nous sommes en mesure de produire un large éventail de variantes inédites de peptides qui subissent une modification post-traductionnelle et agissent en tant qu'antimicrobiens. Nous avons découvert de nouvelles molécules qui agissent de manière très intéressante contre certaines bactéries gram-positives qui posent actuellement problème en clinique. L'étape suivante consisterait à en tirer encore plus avantage, à les tester sur des animaux et à effectuer des tests pour vérifier si elles peuvent être utilisées sur l'homme. Je pense qu'elles arriveront sur le marché d'ici 10 ans.» Le consortium examine déjà les possibilités dont il dispose pour exploiter plus avant les résultats du projet.

SYNPEPTIDE a d'ores et déjà permis de faire un grand pas en avant en apportant de nouvelles pistes qui devraient aider à mettre au point une nouvelle classe d'antibiotiques et en développant des méthodes pour les découvrir. Le Prof Dr Panke espère que le projet contribuera de façon majeure à lutter contre la résistance aux antibiotiques.

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Mots-clés

SYNPEPTIDE, peptide, industrie pharmaceutique, antibiotiques, résistance aux antibiotiques, lantibiotiques, lanthionine, ADN, bactéries