Molekulare und physiologische Alterungsprozesse bei Alzheimer-Demenz
Die Aggregation von Amyloid-beta (Ab), die der Tau-Phosphorylierung vorausgeht, gilt als Ursache für Alzheimer-Demenz (AD). Allerdings zeigten ersten klinischen Studien zu Amyloid-Immuntherapien im Vereinigten Königreich, dass diese die Gedächtnisleistung der Patienten nicht verbessern konnten, sodass die tatsächlichen pathogenen molekularen Prozesse bei AD genauer erforscht werden müssen. Altern ist der Hauptrisikofaktor für AD schlechthin und das Projekt ALZPROTAGEING (Age-modified forms of amyloid-β as initiator of Alzheimer disease pathogenesis and mediator of Aβ-tau interaction: a study in a Drosophila model and Aβ immunized human Alzheimer patients) untersuchte Zusammenhänge zwischen mit Ab-Aminosäuren assoziierten Modifikationen, Markern für Proteinalterung und AD-Pathogenese. Die Ab-Aggregation und deren toxische Wirkung wurden am Drosophila-Modell für die Expression menschlicher Ab dargestellt. An menschlichen Hirnproben wurden post mortem altersbedingte Veränderungen bei Ab und Amyloidvorläuferproteinen (APP) untersucht und wie diese bei jungen und alten gesunden Menschen und AD-Patienten mit der Tau-Phosphorylierung zusammenhängen. Die Forschungsergebnisse lieferten neue Einblicke in Faktoren, die die AD-Pathogenese begünstigen. So kann etwa Altern als Ursache für AD die zelluläre Lokalisation von APP verändern. Dies geht einher mit erhöhten Werten extrazellulärer Ab, die bei AD-Patienten signifikant mehr Aminosäuremodifikationen aufweisen und so bestätigen, dass Proteinalterung die Akkumulierung von Ab im Gehirn fördert. Beurteilt wurde zudem, ob diese modifizierten Ab-Formen im Gehirn von AD-Patienten, die in der ersten klinischen Studie eine Ab-Immuntherapie (Elan, AN1792) erhalten hatten, nicht mehr nachweisbar waren. Ein Vergleich immunisierter und nicht immunisierter AD-Gehirne ergab keine signifikanten Unterschiede bei der Konzentration dieser modifizierten Ab-Formen. ALZPROTAGEING enthüllte Faktoren, die die Pathogenese von AD begünstigen, was neue Perspektiven auf die physiologische Rolle von APP und Ab eröffnet und Drosophila als In-vivo-Modell für die Wirkung der Ab-Aggregation etabliert. Außerdem liefert die Studie neue Erkenntnisse zu Ab als therapeutischen Zielen, die die Entwicklung wirksamerer Therapien vorantreiben können.
Schlüsselbegriffe
Alzheimer-Demenz, Altern, Demenz, Amyloid-beta, Immuntherapie
