Starzenie molekularne i fizjologiczne w chorobie Alzheimera
Uważa się, że rozwój choroby Alzheimera jest uzależniony od agregacji amyloidu beta (Ab) oraz fosforylacji białka tau. Jednakże pierwsza badania kliniczne nad chorobą Alzheimera w Wielkiej Brytanii dotyczące immunoterapii przeciwamyloidowej nie przynosiły poprawy zdolności poznawczej pacjentów. Należy więc lepiej poznać patogenezę choroby Alzheimera na poziomie molekularnym. Starzenie się jest głównym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera, dlatego też naukowcy z projektu ALZPROTAGEING (Age-modified forms of amyloid-β as initiator of Alzheimer disease pathogenesis and mediator of Aβ-tau interaction: a study in a Drosophila model and Aβ immunized human Alzheimer patients) analizowali związek między modyfikacjami aminokwasów w Ab, markerze starzenie się białek, a patogenezą choroby Alzheimera. Badania prowadzono na modelu muszki Drosophila, w której uzyskano ekspresję ludzkiego białka Ab do modelowania agregacji Ab i analizowania jego toksycznego działania. Prowadzono badania post mortem mózgu człowieka dotyczące związanych z wiekiem zmian w Ab i amyloidowym białku prekursorowym (APP) oraz porównywano stopnie fosforylacji białka tau u osób młodych, seniorów bez nieprawidłowości poznawczych oraz pacjentów z chorobą Alzheimera. Wyniki projektu dostarczyły nowej wiedzy na temat czynników napędzających patogenezę choroby Alzheimera. Pozwalają wywnioskować, że starzenie się sprzyja patogenezie choroby Alzheimera poprzez zmianę lokalizacji APP w komórkach. Jednocześnie zwiększa się ilość pozakomórkowego Ab, a u pacjentów z chorobą Alzheimera występuje znacząco więcej modyfikacji aminokwasów tego peptydu. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że starzenie się białek może wpływać na gromadzenie się Ab w mózgu. Naukowcy oceniali ponadto, czy doszło do usunięcia zmodyfikowanych postaci Ab z mózgów pacjentów z chorobą Alzheimera, którzy uczestniczyli w pierwszym badaniu klinicznym immunoterapii skierowanej przeciwko Ab (Elan, AN1792). Porównanie mózgu po immunizacji z mózgiem niepoddanym immunizacji ujawniło brak znaczących różnic w poziomie zmodyfikowanych form Ab u pacjentów z chorobą Alzheimera. Badanie ALZPROTAGEING wskazało na czynniki napędzające patogenezę choroby Alzheimera, otwierając nowe możliwości wyjaśnienia fizjologicznej roli APP i Ab. Umożliwiło też walidację wykorzystania muszki Drosophila w badaniach skutków agregacji Ab in vivo. Ponadto wyniki badania dostarczyły nowej wiedzy o charakterystyce Ab jako celu leków, która może zostać wykorzystana podczas opracowywania skutecznej terapii choroby Alzheimera w przyszłości.
Słowa kluczowe
Choroba Alzheimera, starzenie, demencja, amyloid-beta, immunoterapia
