El envejecimiento molecular y fisiológico en el Alzheimer
La agregación del beta- amiloide (bA), paso anterior a la fosforilación de tau, se considera la causa del Alzheimer (A). No obstante, los primeros ensayos clínicos sobre el A con inmunoterapia contra el péptido amiloide realizados en el RU no obtuvieron resultados positivos sobre la actividad cognitiva de los pacientes. Esto indica la necesidad de estudiar en profundidad la patogenia del A a escala molecular. El envejecimiento constituye el principal factor de riesgo de A, por ello el equipo del proyecto ALZPROTAGEING (Age-modified forms of amyloid-β as initiator of Alzheimer disease pathogenesis and mediator of Aβ-tau interaction: a study in a Drosophila model and Aβ immunized human Alzheimer patients), investigó el nexo entre las modificaciones asociadas a los aminoácidos del bA —marcador del envejecimiento proteico— y la patogenia del A. Para ello, se emplearon modelos de drosofila que expresaban bA humanos a fin de obtener un modelo de agregación de bA y analizar sus efectos tóxicos. Se estudiaron los cambios seniles relativos al bA y la proteína precursora amiloide (PPA) en cerebros de cadáveres frente a la fosforilación de tau en personas jóvenes, ancianos con actividad cognitiva normal y enfermos de A. Los resultados proporcionaron nuevos datos sobre las causas del A y sugieren que el envejecimiento causa A mediante la modificación de la localización celular de la PPA. Este fenómeno tiene lugar simultáneamente al aumento de bA extracelular que presenta concentraciones considerablemente mayores de modificaciones aminoacídicas en los enfermos de A. Todo esto apoya la hipótesis de que el envejecimiento proteico interviene en la acumulación de bA en el cerebro. También se determinó si estas formas modificadas de bA desaparecieron del cerebro de los pacientes con A que participaron en el primer ensayo clínico con inmunoterapia anti-bA (Elan, AN1792). La comparación entre cerebros de enfermos de A inmunizados y no inmunizados no reveló diferencias significativas en la concentración de estas formas de bA modificadas. En el estudio ALZPROTAGEING se pusieron de relieve los factores que intervienen en la patogenia del A. Se plantean así nuevas perspectivas para entender el papel fisiológico de la PPA y el bA y se valida el uso de drosofila para el estudio in vivo de los efectos de la agregación de bA. Además, los resultados obtenidos arrojan luz sobre la caracterización del bA como diana terapéutica, lo que contribuye al diseño de nuevos tratamientos para el A.
Palabras clave
Alzheimer, envejecimiento, demencia, beta-amiloide, inmunoterapia contra beta-amiloide