Le vieillissement moléculaire et physiologique dans la maladie d'Alzheimer
L'accumulation de bêta-amyloïde (Ab), en amont de la phosphorylation de tau, est considérée comme le moteur de la maladie d'Alzheimer (MA). Toutefois, les premiers essais cliniques pour la MA au Royaume-Uni sur une immunothérapie ciblant l'amyloïde n'ont pas montré d'amélioration de la cognition chez les patients. Cela indique la nécessité de meilleures informations dans la pathogenèse de la MA au niveau moléculaire. Le vieillissement est le facteur de risque principal pour la MA et les scientifiques du projet ALZPROTAGEING (Age-modified forms of amyloid-β as initiator of Alzheimer disease pathogenesis and mediator of Aβ-tau interaction: a study in a Drosophila model and Aβ immunized human Alzheimer patients) ont étudié le lien entre les modifications associées aux acides aminés dans l'Ab, marqueur du vieillissement des protéines et la pathogenèse de la MA. Les chercheurs du projet ont utilisé des modèles de Drosophile exprimant l'accumulation Ab humain vers Ab modèle et en ont analysé les effets toxiques. Dans le cerveau humain post-mortem, ils ont étudié les changements liés à l'âge de Ab et de la protéine précurseur de l'amyloïde (PPA) en lien avec la phosphorylation de tau chez les jeunes et les personnes âgées cognitivement normales et les cas de MA. Les résultats des recherches ont donné de nouvelles informations sur les facteurs moteurs de la pathogenèse de la MA. Les résultats suggèrent que le vieillissement entraîne la pathologie de la MA en changeant la localisation cellulaire de la PPA. Cela va de pair avec l'augmentation de l'Ab extracellulaire, qui présente un niveau significativement plus élevé de modifications des acides aminés chez les patients atteints de la MA, ce qui confirme l'hypothèse selon laquelle le vieillissement des protéines peut affecter l'accumulation d'Ab dans le cerveau. Ils ont également évalué si ces formes modifiées d'Ab ont été retirées du cerveau des patients atteints de MA qui ont participé au premier essai clinique impliquant une immunothérapie ciblant Ab (Elan, AN1792). La comparaison des cerveaux atteints par la MA immunisés et non immunisés n'a révélé aucune différence significative dans le niveau de ces formes modifiées de Ab. L'étude ALZPROTAGEING a souligné des facteurs conduisant à la pathogenèse de la MA, ouvrant de nouvelles perspectives dans la compréhension du rôle physiologique de la PPA et de l'Ab, et a validé l'utilisation du Drosophile dans l'étude de l'effet de l'accumulation Ab in vivo. En outre, les résultats de l'étude ont donné de nouvelles informations sur la caractérisation d'Ab comme une cible thérapeutique, qui peut profiter au développement des thérapies futures efficaces pour la MA.
Mots‑clés
Maladie d'Alzheimer, vieillissement, démence, bêta-amyloïde, bêta immunothérapyamyloïde
